Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de disfunção cardíaca

Resumo

Cardiopatias representam uma das principais causas de morte no mundo e vários estudos relatam uma importante associação entre obesidade materna e risco de doença cardiovascular na progênie. Dentre os vários fatores que contribuem com esse efeito materno, são crescentes as evidências de um possível papel da mitocôndria e do retículo endoplasmático (ER) no oócito. Por exemplo, fêmeas murinas obesas contêm oócitos com disfunção mitocondrial e do ER, alterações estas que são transmitidas para a progênie e se associam com distúrbios cardiometabólicos. Ademais, estudos em humanos e camundongos têm demonstrado que a obesidade se associa com a menor expressão da mitofusina 2 (MFN2) em vários tecidos, consequentemente impactando os sítios de contato mitocôndria-ER (MERCs). A MFN2 é um potente modulador do metabolismo mitocondrial, exercendo função-chave na regulação dos MERCs, na sinalização por cálcio e na dinâmica mitocondrial. A deficiência cardiomiócito-específica da MFN2 resulta em mitocôndrias pleiomórficas, inchadas e disfuncionais, o que é acompanhado por deterioração da função cardíaca caracterizada por hipertrofia dos cardiomiócitos, aumento da massa do ventrículo esquerdo e função sistólica alterada. Anteriormente, observamos que o nocaute oócito-específico da MFN2 (MFN2 KO) resulta em progênie com intolerância a glicose, fenótipo este que se associou a alterações nos MERCs e disfunção mitocondrial e do ER nos oócitos das progenitoras. No presente trabalho, propomos investigar o impacto da obesidade materna sobre a função cardíaca na progênie derivada de fêmeas MFN2 KO. Para tanto, fêmeas selvagens (WT) e MFN2 KO serão induzidas a obesidade por ingestão de dieta com elevado conteúdo de lipídios (HFD). Como controle, fêmeas WT e MFN2 KO serão alimentadas com dieta com conteúdo normal de lipídios (NFD), perfazendo quatro grupos experimentais: WT-NFD, WT-HFD, MFN2 KO-NFD e MFN2 KO-HFD. As fêmeas serão acasaladas com machos selvagens para determinação da fertilidade e análise da progênie quanto ao peso corpóreo, índice de massa corpórea, ingestão de alimento e função cardíaca. Também serão realizadas análises cardíacas na progênie envolvendo marcas epigenéticas, expressão gênica/proteica, bem como função e arquitetura da mitocôndria, ER e MERCs. Esperamos fornecer evidências de que a obesidade materna, associada a desregulação dos MERCs no oócito, resulta em disfunção cardíaca na progênie.