Estudo genômico e funcional de formas sindrômicas de deficiência intelectual

Resumo

Cerca de 1% da população mundial tem deficiência intelectual (DI), uma condição com importante impacto socioeconômico. A DI é caracterizada pela capacidade reduzida de compreender novas informações, aprender habilidades e desenvolver autonomia em atividades básicas. Em combinação com outros fenótipos, é classificada como DI sindrômica, que frequentemente tem origem monogênica. Há ainda lacunas no conhecimento acerca das bases moleculares da DI monogênica e até 50% dos indivíduos permanecem sem diagnóstico molecular. Em particular, estima-se que a maioria dos genes relacionados à DI autossômica recessiva (DIAR) ainda não tenha sido identificada. O diagnóstico genético é fundamental para o manejo clínico adequado, além de pedra angular para elucidar mecanismos moduladores de habilidades cognitivas, visando também o desenvolvimento de estratégias futuras de intervenção terapêutica. O objetivo central deste estudo é a avaliação genômica e funcional de formas sindrômicas de DI. Pretende-se propor novos genes candidatos para a DIAR a partir da análise de dados de exoma completo de 33 indivíduos com DI sindrômica filhos de genitores consanguíneos (hipótese de DIAR). Também nos propomos a desenvolver um modelo de neurônios corticais para avaliar funcionalmente mutações bialélicas em EHMT2 (gene candidato a DIAR) e investigar mecanismos fisiopatológicos da síndrome de Xia-Gibbs (SXG) com modelos de neurônios corticais humanos e zebrafish com mutações em AHDC1. RESULTADOS PARCIAIS: Os dados de exoma da coorte DIAR foram previamente obtidos e sua análise encontra-se em andamento pela pesquisadora. Um relato de caso de paciente com mutação no gene SCAF4, recentemente descrito em DI sindrômica, já foi submetido para publicação. Adicionalmente, nessa análise identificamos o gene EHMT2 como novo candidato a DIAR e PBMCs (peripheral blood mononuclear cells) da família foram coletadas para reprogramação em iPS (induced pluripotent stem cells). No caso da SXG, os modelos animal (zebrafish) e celular com mutações em AHDC1 foram desenvolvidos pela candidata em seu doutorado (bolsa FAPESP 2018/08486-3, com orientação da Dra. Carla Rosenberg) e estão em caracterização.