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Papel do Sistema Nervoso Simpático na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

Processo: 22/08635-4
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2023
Vigência (Término): 30 de setembro de 2026
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Lisley Santos Ramalho
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):Esclerose amiotrófica lateral
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Desequilíbrio autonômico | Disfunção motora | esclerose lateral amiotrófica | Degeneração neuromuscular

Resumo

A esclerose lateral amiotrófica (ELA), caracterizada pela progressiva e letal degeneração neuromuscular, afeta 0,01% da população mundial. A maioria dos pacientes portadores de ELA (familiar ou esporádica) apresenta progressiva disfunção motora, após o aparecimento dos sintomas. Nesse sentido, a ciência atual concentra sua atenção no melhor entendimento dos aspectos intrínsecos (eixo neuromuscular) associados à fisiopatologia da ELA. Entretanto, dados clínicos demonstram que ~50% dos pacientes portadores de ELA também apresentam sintomas não motores, levantando a hipótese de que a disfunção de outros sistemas (extrínsecos ao eixo neuromuscular) possa contribuir para o aparecimento e progressão da ELA. Dentre os sistemas extrínsecos ao eixo neuromuscular, que possivelmente afetam a fisiopatologia da ELA, está a desbalanço autonômico. Tanto pacientes quanto modelos experimentais de ELA apresentam um desequilíbrio autonômico decorrente da hiperativação do sistema nervoso simpático. Esses dados clinicamente relevantes, porém, ainda associativos, sugerem que o aumento da atividade do sistema nervoso simpático está envolvido na fisiopatologia da ELA, como observado em outras doenças degenerativas incluindo Parkinson, Alzheimer e insuficiência cardíaca. Entretanto, faltam estudos de prova de conceito avaliando possíveis relações causais entre o desequilíbrio autonômico e o aparecimento/progressão da ELA. Baseados nessas informações, levantamos a hipótese que a hiperativação nervosa simpática contribui para o aparecimento e a progressão da ELA. Para testar tal hipótese, estabelecemos três objetivos na presente proposta de pesquisa: 1. Caracterizar o perfil de ativação do sistema nervoso simpático na progressão da ELA (fases pré-sintomática e sintomática) utilizando camundongos machos geneticamente modificados que desenvolvem ELA em decorrência da hiperexpressão da enzima mutante SOD1-G93A humana (ELA-SOD1-G93A); 2- Testar o efeito do isoproterenol (um agonista de receptores beta-adrenérgicos, com ação semelhante à noradrenalina produzida pelo sistema nervoso simpático) no aparecimento e progressão da ELA em camundongos ELA-SOD1-G93A; e 3- Avaliar a influência da hiperatividade simpática crônica induzida geneticamente pela deleção dos receptores ±2a e ±2c-adrenérgicos no estabelecimento e progressão da ELA em camundongos triplo transgênicos (ARKO-ELA-SOD1-G93A). Para isso, dividiremos o projeto em três etapas. Na primeira etapa, faremos a caracterização fenotípica dos camundongos machos geneticamente modificados (ELA-SOD1-G93A) que desenvolvem ELA em decorrência da hiperexpressão da enzima SOD1-G93A humana. Essa caracterização será realizada nas fases pré-sintomática e sintomática da ELA. Na segunda etapa, administraremos, ainda na fase aguda da ELA, uma única injeção intraperitoneal de isoproterenol (200 mg/kg) nos animais ELA-SOD1-G93A, mimetizando uma hiperativação transiente do sistema nervoso simpático, e avaliaremos o desfecho da ELA. Na terceira e última etapa, realizaremos o cruzamento de camundongos C57BL/6J machos que hiperexpressam a enzima SOD1-G93A humana (ELA-SOD1-G93A) com fêmeas C57BL6/J duplo nocaute para os receptores ±2a e ±2c-adrenérgicos (ARKO). Os animais ARKO apresentam como fenótipo a hiperativação intrínseca e crônica do sistema nervoso simpático e com esse cruzamento, geraremos animais triplo transgênicos que desenvolverão ELA e apresentarão hiperativação do sistema nervoso simpático ao longo da vida (ARKO-ELA-SOD1-G93A). Em todas as etapas do projeto realizaremos uma série de análises comportamentais e funcionais nas fases pré-sintomática e sintomática da ELA. Ainda, realizaremos análises bioquímicas em tecidos alvo da ELA (córtex motor, medula espinhal e músculo esquelético) e tecidos alvo da hiperativação nervosa simpática (coração e vasos) ao longo das três etapas. Essas análises serão de suma importância para dissecar a contribuição direta (eixo neuromuscular) e indireta da ativação do sistema.

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