Papel do Receptor Ativado por Proteases 2 (PAR2) na carcinogênese mediada por Papilomavírus Humano

Resumo

Em regiões de baixo índice de desenvolvimento econômico, câncer associado ao Papilomavírus Humano, HPV, continua sendo um problema relevante de saúde pública. A infecção por HPV é necessária, mas não suficiente, para o desenvolvimento de câncer em vários sítios anatômicos como a cérvice uterina, anus, pênis e orofaringe. O genoma de HPV codifica oncoproteínas com vários mecanismos conhecidos de transformação celular e evasão do sistema imune. Porém, sabe-se também que o microambiente tem papel importante na progressão tumoral. Células do sistema imune infiltram tanto lesões precursoras como malignas, e essas células secretam uma série de moléculas que podem ter papel na eliminação ou promoção tumoral. Proteases são secretadas por células tumorais, mastócitos, macrófagos, neutrófilos e outros granulócitos. Tumores associados ao HPV são ricos em infiltrado de células do sistema imune, em parte porque as oncoproteínas de HPV ativam a via de NFkB nas células tumorais, levando à secreção de citocinas como IL-8, que tem papel quimiotático. Usando a metodologia de peptide phage display, nós identificamos o receptor PAR2 (Protease Activated Receptor 2), através do enriquecimento da sequência de triptase, uma enzima secretada por mastócitos. PAR2 pode ser ativado por diferentes proteases e tem papel descrito em mecanismos de carcinogênese. Nós estamos, portanto, trabalhando com a hipótese de que células do microambiente tumoral dos tumores associados ao HPV contribuem para o processo de carcinogênese através da ativação de PAR2, que ativa vias de sinalização que cooperam com as oncoproteínas de HPV no processo de transformação celular. Para testar essa hipótese, nós vamos tratar linhagens imortalizadas e transformadas por HPV com agonista e antagonista de PAR2 e medir proliferação, viabilidade, migração e crescimento independente de substrato. Nós também vamos incubar as células com neutrófilos, uma das populações de leucócitos mais frequentes em câncer do colo uterino, o mais bem caracterizado causado por HPV, e testar se elastase, secretada por essas células, pode ativar PAR2 e com isso contribuir com a transformação celular. Nossos resultados contribuirão com a compreensão dos mecanismos de carcinogênese mediados por HPV, e nos darão subsídio para novas terapias contra esses tipos de câncer.