Desenvolvimento de abordagens multiômicas e pipelines para descoberta de biomarcadores e elucidação de mecanismos imunológicos relacionados ao resultado do tratamento em pacientes com câncer

Resumo

O papel da resposta imune em resposta à terapia convencional do câncer e progressão ou recorrência da doença foi bem estabelecido para muitos cânceres. A era dos inibidores de checkpoint (anti-PD1, anti-CTLA-4, anti-PD-L1 e outros) deu início a novas terapias que visam ativar uma resposta de células T anticâncer previamente inibida, bloqueando o envolvimento do receptor inibitório. Embora os inibidores de checkpoint tenham se mostrado uma nova abordagem importante para o tratamento do câncer, ganhando o Prêmio Nobel em 2018, é fundamental entender os mecanismos moleculares e celulares por trás da falha do tratamento e desenvolver novas opções terapêuticas para uso como imunoterapias autônomas ou como combinações de terapias existentes como CPIs, quimioterapia celular ou outras terapias padrão. Muitos estudos demonstraram a importância inequívoca do TME imune inflamatório para o controle do câncer e a resposta à terapia. Muitas subpopulações de células trabalham juntas para criar um TME ativador ou inibitório e, eventualmente, influenciar o crescimento de um tumor e a resposta à terapia ou recorrência da doença. Estes incluem vários subconjuntos de células T que estão envolvidos na resposta anticâncer de um paciente e incluem amplamente células T CD4+, células T CD8+ e subconjuntos de células T não clássicas, como duplo negativo (células T CD4-CD8-) e células NKT. Embora essas populações de células T possam ter o potencial de responder, vários mecanismos de tolerância/supressão de células T podem inibir sua atividade e levar a uma resposta anticâncer ineficaz. Além de determinar o potencial funcional de uma determinada célula T (Th1, Th2, Th17, Treg, citolítica, etc.) da resposta de células T conforme indicado pela estrutura do receptor de células T (TCR). Os estudos do TCR têm sido ferramentas críticas para a compreensão da biologia e imunorregulação das células T por mais de duas décadas e, particularmente, os primeiros estudos realizados por mim usando as regiões Vbeta do TCR foram fundamentais para demonstrar aspectos importantes da tolerância e anergia das células T. O TME é claramente importante para o controle da resposta antitumoral e da resposta à terapia (inibidores convencionais e de checkpoint de imunoterapia), no entanto, a resposta imune sistêmica medida no sangue circulante também é fundamental para investigar por várias razões. Primeiro, o sangue periférico geralmente reflete uma ativação ou inibição imunológica que está ocorrendo em locais específicos. Em segundo lugar, dada a disponibilidade relativamente fácil de amostras de sangue, podemos realizar estudos longitudinais e correlacionar a resposta imune periférica com o TME local e os resultados clínicos (sobrevivência, recorrência da doença, etc.). Terceiro, biomarcadores associados identificados no sangue periférico podem ser usados para monitoramento de doenças, identificação de resposta à terapia ou como marcadores prognósticos, mesmo que o perfil imunológico não seja especificamente indicativo da atividade de TME. Assim, a elucidação dessas interações complexas de células T e subpopulações de APC no local do tumor (TME) e sistemicamente, em pacientes com câncer, é um passo crítico na determinação de potenciais alvos imunomoduladores que podem contribuir para a falha ou o sucesso da resposta. (AU)