Síntese e avaliação of BacProtacs planejadas como agentes anti-Mycobacterium tuberculosis

Resumo

O crescente número de casos de tuberculose (TB) e o surgimento de cepas resistentes, particularmente TB multirresistente [MDR-TB] e TB extensivamente resistente (XDR-TB) têm motivado a busca por novos fármacos seguros e eficazes. As nitrorredutases compreendem enzimas responsáveis pela defesa do Mtb contra pequenas moléculas exógenas que contribuem para as defesas antinitrosativas das quais o Mtb depende, por meio de substâncias químicas desintoxicantes encontradas no hospedeiro. Tal enzima está envolvida no metabolismo anaeróbio de bacilos não replicantes (dormentes) em condições hipóxicas e tem sido explorada como alvo por fármacos que incluem a pretomanida e delamanida. Abordagens para promover a degradação da nitrorredutase usando Bac-PROTAC não foram ainda investigadas. Nossa hipótese é a de que a degradação da nitrorredutase através da abordagem BacPROTAC poderia desmantelar a condição adaptativa do Mtb em ambiente hipóxico levando à morte do bacilo, mesmo em condições dormentes/latentes, e poderia ser útil para tratar MDR-TB e XDR-TB. Neste projeto pretendemos sintetizar e caracterizar novos compostos BacPROTAC. Além disso, objetivamos avaliar os efeitos anti-Mycobacterium tuberculosis contra H37Rv e isolados clínicos resistentes. Esperamos compreender o impacto da degradação da nitrorredutase de Mtb usando tais compostos a fimm de explorar novas abordagens terapêuticas para mitigar a TB no futuro. (AU)