Desvendando as vias moleculares desencadeadas pelo acúmulo de DNA e RNA intracelular em pacientes com nefropatia diabética a e modelos experimentais de fibrose

Resumo

A inflamação persistente, de baixo grau e estéril é considerada uma característica da doença renal crônica (DRC) e nefropatia diabética. O ponto crítico não entendido é o processo, que de fato, desencadeia a inflamação, um processo intimamente ligado a todas doenças renais crônicas. Os ácidos nucleicos, DNA e RNA, derivados de patógenos ou do hospedeiro durante distúrbios celulares, são reconhecidos por sensores citoplasmáticos e desencadeiam uma resposta inflamatória. Neste projeto, propomos que os sensores de ácido nucleico citoplasmático desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da doença renal. O DNA citosólico ativa as potentes vias de detecção de nucleotídeos citosólicos e desencadeia a ativação do sistema imunológico inato, contribuindo para a fibrose inflamatória e o desenvolvimento da DRC. O acúmulo de DNA no citoplasma em condições estéreis pode ser resultado de dano mitocondrial. Além disso, sugere-se que os transcritos de RNA se acumulam no citosol devido à expressão de transcritos de elementos retrovirais (ERVs). Na célula epitelial renal na DRC, a expressão de ERVs está correlacionada com o grau de fibrose inflamatória. Portanto, nesta proposta de Estágio de Pesquisa no Exterior sob a orientação da Profa. Katalin Susztak pretendemos aprofundar a nossa compreensão de como os ERVs se acumulam no rim e os fatores epigenéticos que podem estar associados à sua regulação. Além disso, tão importante quanto entender sua regulação, estudar qual tipo de célula e sinalização são mais proeminentes no tecido do paciente e modelo experimental de DRC serão pontos importantes de abordagem nesta proposta. (AU)