Avaliação do potencial prognóstico de MicroRNAs no desenvolvimento de epilepsia pós trauma cranioencefálico

Resumo

MicroRNAs (MiRNAs) são pequenas moléculas de RNAs endógenos reguladores, não codificadores, que fornecem um mecanismo epigenético para a regulação dos níveis de expressão proteica de genes alvo. Os miRNAs são considerados como biomarcadores diagnósticos séricos para várias doenças devido à sua estabilidade e detecção em quantidades mínimas. Esses pequenos reguladores podem ser encontrados em fluidos, como sangue, soro, saliva, urina e líquido cefalorraquidiano. Mais de 2000 miRNAs já foram identificados e mais de 50% desses são expressos no cérebro. MiRNAs estão relacionados com muitas funções cerebrais que são relevantes para a epilepsia e epileptogênese, incluindo morte celular, neurogênese e plasticidade sináptica (Karnati et al., 2015). Estudos de perfil de expressão de miRNAs presentes no sangue em decorrência de diferentes tipos de insultos cerebrais agudos que potencialmente podem gerar epilepsia adquirida (SE, AVC, infecção e trauma), mostram que cada insulto produz respostas únicas de expressão de miRNA, mas, um subconjunto desses miRNAs é compartilhado entre os diferentes tipos de lesões cerebrais, sugerindo um conjunto de miRNAs comuns que podem representar biomarcadores de lesões epileptogênicas (Henshall et al., 2015). Especificamente em modelos animais de epilepsia, foi verificado que mais de 20 miRNAs são diferencialmente expressos em tecidos cerebrais dos animais, e importante, vários deles também apresentam alterações consistentes no tecido ressecado de pacientes com epilepsia intratável (Henshall et al., 2015; Korotkov et al., 2017). Além de pacientes com epilepsia, miRNAs também encontram-se alterados em pacientes com TCE moderado e grave (Redell et al., 2010; Bhomia et al., 2016). Estudos com manipulação in vivo de miRNAs individuais mostram que eles exercem papéis funcionais no controle da inflamação, morte celular e hiperexcitabilidade (Henshall et al., 2015), sustentando a ideia que possam ter um papel patogênico nas epilepsias adquiridas (Henshall et al., 2016, Cattani et al., 2016; Simonato, 2018). No presente projeto buscamos identificar padrões de mudanças nos níveis de miRNAs circulantes e carreados por vesículas extracelulares após TCE que possam estar relacionados com o desenvolvimento de EPT e tenham possível valor terapêutico. Exossomos são pequenas vesículas extracelulares de aproximadamente 50 a 100 nm de diâmetro formadas por uma bicamada lipídica e diferem de outras vesículas liberadas pelas células pelo tamanho, densidade, composição lipídica e presença de proteínas específicas na bicamada lipídica. Eles podem ser liberados por praticamente qualquer tipo celular, incluindo células neurais, e sua liberação está relacionada tanto a processos fisiológicos quanto a condições patológicas. Essas vesículas tem sido demonstradas como promissoras por recente descoberta de função de mediadores na comunicação celular, atuando como "entregadoras" de proteínas, mRNAs e miRNAs para as células receptoras. Portanto, miRNAs carregados por exossomos podem ser potenciais biomarcadores.