Dinâmica Mitocondrial na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Os pacientes portadores IC são classificados em dois subgrupos, os que apresentam IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e os que apresentam IC com fração de ejeção preservada (ICFEp). Durante décadas, praticamente toda a atenção clínica e acadêmica foi voltada ao entendimento da ICFEr devido à facilidade no diagnóstico e elevado grau de morbi-mortalidade entre os pacientes, existindo assim, pouco avanço no entendimento da fisiopatologia da ICFEp. Recentemente, estudos epidemiológicos demonstram que as taxas de mortalidade e hospitalização, bem como a qualidade de vida dos pacientes portadores de ICFEp são semelhantes aos indivíduos com ICFEr. De fato, a ICFEp é responsável por 50% dos casos de IC, sendo mais prevalente em mulheres e idosos. Em geral, o aparecimento da ICFEp está associado a presença de algumas comorbidades como hipertensão arterial, diabetes, doença renal crônica e obesidade, o que parece favorecer mudanças estruturais e funcionais características da síndrome como remodelamento ventricular, disfunção diastólica cardíaca, intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Entretanto, pouco se compreende sobre os mecanismos moleculares envolvidos no estabelecimento e progressão da ICFEp, dificultando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes e específicas no combate dessa síndrome. Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da ICFEp estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e morfológicos cardíacos associados à doença, alterações mitocondriais estão presentes no coração de pacientes portadores de ICFEp. Entretanto, pouco se sabe acerca do processo da dinâmica mitocondrial, caracterizado pelo processo de fusão e fissão mitocondrial, no coração em um modelo de ICFEp. Sendo assim, com o objetivo de melhor compreender a biologia mitocondrial na ICFEp, propomos no presente projeto de pesquisa caracterizar a dinâmica e a bioenergética mitocondrial cardíaca em modelo experimental de ICFEp. Neste estudo, a ICFEp será induzida em camundongos C57BL6 fêmeas através da combinação de dieta hiperlipídica (60%) e infusão crônica de Angiotensina II (2mg/kg/dia) por 12 semanas, conforme previamente padronizado em nosso laboratório. Para caracterizar a dinâmica e a bioenergética mitocondrial, avaliaremos no coração dos animais o perfil da expressão proteica de enzimas envolvidas na dinâmica mitocondrial. Também avaliaremos o consumo de oxigênio e a liberação de peróxido de hidrogênio de mitocôndrias isoladas do coração de camundongos com ICFEp e seus respectivos controles. Esse estudo torna-se importante uma vez que a compreensão mais detalhada da dinâmica mitocondrial na ICFEp poderá contribuir para o esclarecimento da fisiopatologia da ICFEP e desta forma, direcionar futuros alvos terapêuticos que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da ICFEp. Por fim, este trabalho contará com a colaboração do Prof. Dr. Julio Cesar Batista Ferreira (ICB-USP) e Dr. Luiz Roberto Grassmann Bechara (ICB-USP). Vale ressaltar que grande parte dos procedimentos experimentais supracitados já estão padronizados pelo grupo de pesquisa envolvido na presente proposta, favorecendo a exequibilidade do projeto no prazo proposto para bolsa de iniciação científica.