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Explorando o papel da rede de DNA liberada por neutrófilos (NETs) e do complexo SWI/SNF na regulação da resposta imune anti-tumoral

Processo: 22/11151-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2022
Vigência (Término): 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Acordo de Cooperação: GlaxoSmithKline
Valor Concedido/Desembolsado (R$): 223.850,88 / 27.142,21
Pesquisador responsável:José Carlos Farias Alves Filho
Beneficiário:João Paulo Mesquita Luiz
Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Empresa Sede:Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE)
Vinculado ao auxílio:21/00408-6 - Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), AP.PCPE
Assunto(s):Imunoterapia   Imuno-oncologia   Inibidores de checkpoint imunológico   Imunorregulação
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Cancer Immunology | Checkpoint inhibitors | Immunology | Immunology-oncology | Immunoregulation | Immunotherapy | Immuno-oncology

Resumo

Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) são redes compostas por DNA, contendo histonas e enzimas citotóxicas, que fazem parte do arsenal para eliminar microrganismos. Inicialmente vistas como protetoras, novas evidências demonstram que as NETs podem atuar como faca de dois gumes, além da atividade microbicida, as NETs têm efeitos deletérios em diversas patologias. No microambiente tumoral, os neutrófilos associados ao tumor são ativados para liberar NETs, que desempenham um papel pro-tumoral ativando vias pró-sobrevivência e protegendo as células tumorais do ataque da resposta imune mediada por linfócitos T CD8. Recentemente, demonstramos que a ativação do inflamassoma, complexo citoplasmático de sensores inatos que reconhecem padrões associados a danos (DAMPs) e patógenos (PAMPs), via Caspase 11 (CASP11)/Gasdermina D (GSDMD) em neutrófilos é um evento chave para a liberação de NETs durante a sepse. Em tumores, já se sabe que as ativações de o inflamassoma por DAMPs, como a liberação de ATP por células tumorais, resulta em ativação de macrófagos. No entanto, a ativação dessa via em neutrófilos associados ao tumor para a produção de NETs não é conhecida. O SWI/SNF é um complexo de remodelação da cromatina associado a oncogênese e à desregulação do ciclo de imunidade antitumoral. Como esse complexo pode regular cerca de 20-30% da expressão gênica, mutações nos genes SWI/SNF podem afetar a resposta do paciente com câncer à terapia com inibidores de checkpoint (anti-PD-1/anti-PD-L1) por meio da modulação de genes-alvo de interferon. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o DPF3, membro do complexo SWI/SNF, poderia desempenhar um papel importante na ativação de T CD8+ no microambiente do câncer. A superexpressão de DPF3 aumentou a taxa de crescimento para linhas de células renais, enquanto a interferência de RNA de interferência pequena (siRNA) pelo gene desregulado de DPF3 superior, IL23R, reduziu o efeito do crescimento em DPF3. Uma vez que IL23R interage com STAT3, notamos níveis aumentados de fosforilação de STAT3 e evidências observadas de ativação aumentada de sinalização de STAT3 por análise de expressão. Co-culturas de células tumorais e células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) estimuladas demonstraram que a superexpressão de DPF3 em células tumorais leva a citotoxicidade elevada de PBMC devido a um aumento da proporção de células T CD8+, que DPF3 poderia influenciar a resposta imunoterápica através de um mecanismo epigenético, usando o Genes do complexo SWI/SNF. (AU)

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