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Herança materna de anormalidades em mitocôndrias e retículo endoplasmático

Processo: 22/11964-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de novembro de 2022
Vigência (Término): 31 de outubro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Marcos Roberto Chiaratti
Beneficiário:Julio Cesar Valerio Roncato
Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):24/00220-5 - Análise do papel da mitofusina 2 durante a embriogênese em suínos, BE.EP.IC
Assunto(s):Herança   Mitofusina 2   Mitocôndrias   Obesidade   Reprodução   Retículo endoplasmático
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:herança | Mfn2 | mitocôndria | obesidade | Reprodução | Retículo endoplásmatico | Genética mitocondrial

Resumo

Evidências crescentes revelam que a obesidade materna predispõe a progênie a distúrbios cardiometabólicos. Neste contexto, estudos prévios apontam para um provável papel da disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático (ER) no oócito. Em paralelo, estudos em humanos e camundongos reportam que doenças metabólicas diminuem a expressão da mitofusina 2 (MFN2), impactando os sítios de contato mitocôndria-ER (MERCs) em tecidos como o músculo esquelético e o fígado. A MFN2 é um potente modulador do metabolismo mitocondrial e da sinalização por insulina, exercendo função-chave na regulação dos MERCs e da dinâmica mitocondrial. Anteriormente, nosso grupo observou que o nocaute oócito-específico da MFN2 resulta em progênie com intolerância a glicose, o que foi atrelado a reduzida insulinemia e sinalização deficiente por insulina no fígado e músculo esquelético. Ainda, este fenótipo se associou nos oócitos das progenitoras a alteração nos MERCs bem como disfunção mitocondrial e do ER. Dada a importância desses achados, no presente trabalho propomos investigar o impacto da obesidade materna e deleção oócito-específica da MFN2 sobre as mitocôndrias e o ER no músculo esquelético da progênie. Para tanto, fêmeas selvagens (WT) e com deleção oócito-específica da MFN2 (MFN2 KO) serão induzidas a obesidade por ingestão de dieta hiperlipídica (HFD). Como controle, fêmeas WT e MFN2 KO serão alimentadas com dieta normolipídica (NFD), perfazendo quatro grupos experimentais: WT-NFD, WT-HFD, MFN2 KO-NFD e MFN2 KO-HFD. As fêmeas serão acasaladas com machos WT e o músculo gastrocnêmio da progênie analisado por microscopia eletrônica de transmissão quanto a arquitetura de mitocôndrias e dos MERCs. Também será utilizado PCR quantitativo e western blotting para análise da abundância mitocondrial e expressão de fatores envolvidos na regulação da dinâmica mitocondrial e MERCs. Análises funcionais envolvendo a mitocôndrias serão realizadas a depender dos resultados obtidos. Esperamos com esse trabalho fornecer evidências de que a obesidade materna resulta em anormalidades em mitocôndrias e ER no músculo esquelético da progênie, possivelmente contribuindo com o desenvolvimento de doenças cardiometabólicas.

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