Vesículas de membrana externa (omvs) de akkermansia muciniphila como intervenção terapêutica no diabetes do tipo 2 experimental

Resumo

A etiologia do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é multifatorial interligada a fatores genéticos, ambientais, alimentares e metabólicos. A microbiota intestinal desempenha um importante papel na homeostase intestinal por meio da expressão de padrões moleculares associados a microrganismos (MAMPs), produção de metabólitos e secreção de vesículas de membrana externa (outer membrane vesicles ou OMV). Através da interação com leucócitos da imunidade inata e células do epitélio intestinal via receptores de reconhecimento padrão (pattern recognition receptors ou PRR), a microbiota intestinal contribui para a regulação da barreira intestinal e controle da metainflamação em doenças metabólicas. Nosso grupo de pesquisa constatou uma associação entre metainflamação e reduzida abundância da bactéria probiótica Akkermansia muciniphila durante a progressão do DM2. Já foi comprovado que a A. muciniphila aumenta o número de células caliciformes no intestino, dessa forma restaura a camada de muco que é danificada no modelo de obesidade induzida com dieta hiperlipídica (HFD). Além disso, as OMV de A. muciniphila (AmOMV) atuam na manutenção da integridade da barreira epitelial aumentando a expressão de proteínas de junção celular, comoocludina, claudina-4 e reduzindo de receptores tipo toll (toll-like receptors ou TLR) comoTLR2 e TLR4. Ainda, as AmOMV promovem a redução de citocinas pró-inflamatórias TNF-± e IL-6 e potencializam de IL-4, portanto nossa hipótese é que a sua administração em camundongos obesos seja capaz de controlar a metainflamação via indução de macrófagos M2 e impedir/retardar a progressão do DM2. Diante deste cenário, pretendemos avaliar se a estimulação in vitro de macrófagos derivados da medula óssea com AmOMV promove, de maneira direta ou indireta, a diferenciação de macrófagos do tipo 2 (M2) in vitro. Em paralelo, iremos testar se a administração das AmOMV promove um microambiente resolutivo/anti-inflamatório de macrófagos M2 no tecido adiposo visceral (TAV) com capacidade de atenuar as alterações inflamatórias e metabólicas, que cursam com o DM2 induzido por HFD. Os resultados obtidos neste projeto poderão evidenciar o uso de AmOMV como potencial abordagem terapêutica adjuvante no tratamento do DM2.