Modelos farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) em macrófagos e pacientes com tuberculose com aplicação na personalização da dose da rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

Resumo

O estudo visa desenvolver modelos de farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) dos antibióticos rifampicina,isoniazida, pirazinamida e etambutol em macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1infectados e não infectados com cepas de M. tuberculosis H37Rv. Os dados de PK-PD dos antibióticos emmacrófagos serão incorporados a modelos farmacocinéticos populacionais em plasma de pacientes portadores detuberculose para gerar modelos PK-PD capazes de estimar a exposição e a resposta dos antibióticos no local dainfecção e de conceitualmente personalizar a dose para otimizar o tratamento. Monócitos mononucleares delinhagem THP-1 serão diferenciados a macrófagos e então infectados com M. tuberculosis H37Rv. Osmacrófagos infectados ou não serão tratados em meios contendo rifampicina, isoniazida, pirazinamida eetambutol em diferentes concentrações. As concentrações de rifampicina, 25-O-desacetil rifampicina,isoniazida, acetil isoniazida, pirazinamida e etambutol serão avaliadas nos macrófagos, nos meios de tratamentodos macrófagos e em plasma por cromatrografia líquida de alta eficiência acoplada a espetrômetro de massas(LC-MS/MS). As concentrações dos antibióticos e contagem das micobactérias nos macrófagos serãodeterminadas e modelos PK-PD in vitro dos antibióticos serão elaborados por modelagem não linear de efeitosmistos. No estudo clínico serão investigados 24 pacientes portadores de tuberculose em tratamento com dosesdiárias de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, co-infectados ou não por HIV em tratamento comantirretrovirais. Os modelos da farmacocinética populacional em plasma dos antibióticos serão desenvolvidosbaseados nas concentrações plasmáticas dos antibióticos, características demográficas, genéticas e fenotípicasatravés de modelos não lineares de efeitos mistos implementado no programa NONMEM. Os modelos dafarmacocinética em plasma e da modelagem PK-PD em macrófagos serão combinados para explorar ajustes dedoses dos antibióticos rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol considerando a exposição e a atividadedos antibióticos em nível celular fundamentado na bioquímica do macrófago.