Nanopartículas mucopenetrantes com doxiciclina: avaliação fisico-química, biofarmacêutica, imunomodulatória e microbiológica in vitro para delivery pulmonar

Resumo

As infecções do trato respiratório são a principal causa de mortalidade por doenças infecciosas no mundo e no Brasil, mesmo antes da pandemia. Os agentes etiológicos incluem bactérias, que apresentam resistência a variados antibióticos e dificultam sua erradicação. Em particular, as infecções crônicas pulmonares são frequentemente fatais a pacientes com fibrose cística, cuja gravidade se relaciona a biofilmes no pulmão, favorecidos por muco espesso e ambiente inflamatório. Entre os antibióticos prescritos a infecções pulmonares está a doxiciclina (DOX), capaz de inibir a transcrição bacteriana por ligação em subunidade ribossomal, além de interferir com o Quorum sensing nos biofilmes, inibindo sua formação. Dox também inibe a metaloprotease MMP-9 humana e aumenta expressão de citocinas anti-inflamatórias, diminuindo dano local. Pelo conjunto, DOX é indicada em casos brandos de pneumonia em alguns países e estudada como coadjuvante no tratamento da fibrose cística. Esse projeto foca então no desenvolvimento e estudo de nanoparticulas mucopenetrantes (NPM), recobertas por diversos estabilizadores e otimizadas para via pulmonar visando diminuir exposição sistêmica e aumentar ação local. DOX encapsulada ficará protegida do meio fisiológico, podendo melhorar a distribuição e tempo de residência no pulmão, e adsorver/fusionar com membranas bacterianas, burlando a diminuição de permeabilidade e aumento de efluxo do fármaco nesses agentes. O objetivo é obter formulação da NPM estável, reprodutível, atóxica, efetiva, de alta concentração de doxiciclina em nanopartículas dispersas em meio aquoso ou liofilizadas para posterior ressuspensão e aplicação por nebulizador. As NPMs serão caracterizadas e selecionadas de acordo com suas propriedades físico-químicas, antibacterianas (cepas que infectam trato respiratório), citotóxicas, anti-inflamatórias, de permeabilidade em camada celular pulmonar in vitro, atividade frente a biofilme bacteriano e comportamento em muco pulmonar simulado. Além da otimização da formulação, o estudo contribuirá para expandir o conhecimento dos efeitos de NMP no pulmão, que são recentes e ainda escassos, assim como o conhecimento tecnológico de liofilização de NPM.