Análise da eficácia do co-tratamento de inibidores da PARP1 com inibididores das S6Ks como estratégia terapêutica contra células de Câncer de mama

Resumo

De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA) o câncer de mama é o mais incidente entre as cidadãs do mundo; em 2020 foram estimados 2,3 milhões de novos casos. No que diz respeito ao tratamento, sabe-se que o uso de inibidores da PARP1 (Poly (ADP-ribose) polymerase 1) para indivíduos com mutação em BRCA1/2 é uma relevante estratégia terapêutica baseada em letalidade sintética. As proteínas S6K1/2 medeiam a resposta da via da mTOR e são relacionadas com crescimento celular, proliferação, síntese proteica e outras respostas celulares mediadas por nutrientes. Em câncer de mama, a atividade aumentada das S6Ks está relacionada com o desenvolvimento de resistência a quimioterápicos, incluindo a inibidores da PARP1. Entretanto, são pouco estudadas como alvo para o tratamento de câncer. Dessa forma, os inibidores das S6Ks combinados com os da PARP1, podem ser uma estratégia promissora para o tratamento de câncer de mama. O objetivo deste estudo é testar o co-tratamento de inibidores da PARP1 e de S6Ks em diferentes linhagens celulares de câncer de mama, analisando a resposta da via da mTOR/S6Ks e a eficácia do tratamento. Serão utilizadas as linhagens celulares MCF7, SKBR3, MDA-MB-231 e HCC1937, que consistem em células de câncer de mama com diferentes características relacionadas à classificação tumoral e à presença de mutações como, por exemplo, no gene BRCA1. As células serão tratadas com os inibidores da PARP1 (Olaparib e AG14361) e inibidor de S6K1/2 (PF-4708671) isolados e em co-tratamento com os dois inibidores. A eficácia será avaliada através de ensaios de crescimento e viabilidade celular, como MTT e ensaio clonogênico, além da análise da via mTOR/S6Ks e das vias celulares relacionadas, através de Western-blotting, RT-PCR, e imunofluorescência. (AU)