Terapia com células NK-CAR anti-MAGE-A4 para o tratamento de Melanoma

Resumo

A terapia com células T-CAR contra antígenos de neoplasias hematológicas, como por exemplo CAR-T anti CD19, tem apresentado excelentes taxas de remissão. No entanto, este tipo de terapia com células CAR-T é limitada pela disponibilidade de antígenos de superfície específicos para o tumor, poupando as células normais. Há uma rica diversidade de antígenos tumorais de proteínas expressas intracelularmente que as células CAR-T atuais e convencionais são incapazes de atingir. Além disso, as células T transferidas de forma adotiva, frequentemente, sofrem de exaustão e expansão insuficiente, em parte, por causa dos mecanismos imunossupressores que operam em hospedeiros portadores de tumor. Nesse sentido, é de grande importância o desenvolvimento de estratégias alternativas ao uso de células T geneticamente modificadas. Células NK (natural killer) devido aos seus distintos mecanismos de ação independente de MHC, capacidade intrínseca de reconhecer células tumorais através de seus receptores nativos (tornando menos provável a evasão de células tumorais por meio de regulação negativa do antígeno alvo CAR), rápida produção de citocinas e grânulos citotóxicos após a ativação, baixo potencial de causar DECH, reduzida probabilidade de causar CRS e pode ser utilizada como produto off-the-shelf vem se tornando uma fonte atrativa para terapia celular com CAR. O antígeno intracelular Mage A4 é altamente expresso em uma variedade de cânceres de diversas origens histológicas e apresenta baixo nível de expressão em tecidos normais. Devido à sua especificidade tumoral relativamente alta, ele representa um alvo atraente para imunoterapias de câncer ativas específicas e adotivas. O presente projeto irá utilizar um vetor CAR que irá identificar o antígeno Mage A4 complexado com HLA0201 ou HLA0206 (chamado de TCR like CAR). TCR like CAR-T significa que, em vez de isolar e usar o receptor de células T, a construção CAR foi baseada num anticorpo humano que reconhece o complexo MAGEA4 em complexo com HLA0201/0206. Esta construção foi desenvolvida por um dos nossos colaboradores internacionais (Prof. Shiku, Mie University). A eficácia terapêutica do TCR like CAR-T Mage A4 já foi demonstrada pelo grupo japonês e neste projeto, nosso objetivo principal é demonstrar a eficiência terapêutica deste vetor inovador na nossa plataforma, já estabelecida, de células NK-CAR. Este projeto abrirá caminhos terapêuticos que combinam a eficiência de eliminação de células NK com o reconhecimento de alvo diversificado de TCR-likes, com a vantagem de ter afinidade superior aos TCRs naturais. (AU)