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Estudo in vitro do papel do receptor P2X4 em microglia sobre os processos inflamatórios envolvidos na doença de Parkinson

Processo: 22/01304-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2022
Vigência (Término): 31 de agosto de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Beatriz de Andrade de Faria
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
Assunto(s):Doença de Parkinson   Neuroinflamação   Receptores purinérgicos   Neurociências

Resumo

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa marcada pela morte de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal e formação de aglomerados proteicos de ±-sinucleína (corpos de Lewy) em seu meio intracelular. A neurodegeneração é fortemente associada à neuroinflamação majoritariamente promovida por células microgliais da via nigroestriatal. Sendo assim, o projeto propõe o estudo in vitro de uma via de inflamação microglial mediada pelos receptores purinérgicos P2X4. Para tanto, células humanas da linhagem SH-SY5Y serão diferenciadas em neurônios dopaminérgicos e induzidas à morte pela exposição a 6-OHDA, reproduzindo um modelo in vitro da doença de Parkinson. Em seguida, células microgliais humanas da linhagem C20 serão expostas ao meio extracelular da cultura de SH-SY5Y submetida à 6-OHDA, rico em moléculas de ATP. Será então analisada a ativação da microglia por ATP e o papel do ATP na ativação do receptor purinérgico P2X4 (P2X4R) localizado na membrana plasmática das células microgliais. Para tanto, a cultura de células C20 microgliais será exposta a drogas como 5-BDBD, um antagonista do P2X4R, e ivermectina, um modulador alostérico positivo de atividade do P2X4R. A via supostamente intermediada pelo P2X4R envolve um aumento na concentração de cálcio (Ca2+) intracelular, que adentra a célula por meio de um canal permeável a íons aberto pela ativação de P2X4R. O influxo excessivo de Ca2+ causa danos a mitocôndria, induzindo a produção de espécies reativas de oxigênio que ativam o inflamassoma NLRP3 que é, por sua vez, capaz de clivar citocinas, pró-inteleucina-18 e pró-interleucina-1², a suas formas finais pró-inflamatórias, inteleucina-18 e interleucina-1².

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