Atividade transcricional de HPVs cutâneos

Resumo

Os genes E6 e E7 codificam as oncoproteínas do HPV que possuem um papel central no ciclo de vida viral e na transformação maligna. A expressão dessas oncoproteínas depende especialmente da ativação do promotor viral contido na região longa de controle (LCR do inglês Long Control Region). Além do promotor, essa região contém elementos reguladores nos quais se ligam Fatores de Transcrição (FTs) celulares. O repertório de FTs que interage com a LCR, portanto, tem um importante papel sobre a ativação da transcrição das oncoproteínas. No subprojeto 2, objetiva-se avaliar o impacto de uma ampla gama de FTs celulares sobre o promotor precoce de HPVs mucosos. Nesta proposta, pretende-se ampliar esse objetivo integrando ao projeto temático o estudo da transcrição de HPVs cutâneos. Estes HPVs, principalmente representados pelo gênero Beta, estão amplamente presentes na superfície da pele na população em geral sem causar qualquer lesão, no entanto, podem induzir lesões benignas na pele de indivíduos imunocomprometidos, incluindo papilomas cutâneos e verrugas. Além disso, há evidências crescentes de um papel etiológico dos Betapapilomavírus humanos (beta-HPVs) no Câncer de pele não melanoma associado com a irradiação de UV. Contudo, nosso conhecimento da biologia dos beta-HPVs ainda está incompleto. Em particular, os mecanismos de regulação da expressão gênica dos HPVs cutâneos são pouco conhecidos e requerem mais pesquisas. Assim, objetiva-se realizar o estudo da transcrição dos HPVs cutâneos. Inicialmente, procura-se identificar e mapear os principais elementos reguladores LCR dos beta-HPVs 5, 38 e 49. Em seguida, utilizando uma ferramenta com mais de 500 arranjos de cDNA de fatores de transcrição, visamos identificar FTs relevantes para a ativação do promotor desses HPVs. Os FTs de maior efeito serão investigados quanto a ligação direta a LCR, interação com outros FTs correlacionados e efeitos na expressão dos oncogenes. Adicionalmente, propõe-se avaliar a expressão dos FTs de interesse em amostras de queilite actínica HPVs positivas e negativas. Por fim, pretende-se investigar o papel FTs na regulação da atividade transcricional em associação com a irradiação ultravioleta (UV). Os resultados gerados irão contribuir para uma melhor compreensão de como esses vírus interagem com as células hospedeiras no estabelecimento da infecção, momento em que a ativação da transcrição dos oncogenes é fundamental para sucesso do ciclo de vida viral. Acredita-se que dentre os FTs identificados poderão emergir possibilidades inexploradas para o diagnóstico e tratamento de lesões associadas aos HPVs cutâneos. (AU)