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Abordagens multi-ômicas e metabolômica em fluxo para o estudo da colestase intra-hepática familiar progressiva tipo 3 (PFIC3) em linha celular HepG2

Processo: 22/01102-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2022
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Antonio Gilberto Ferreira
Beneficiário:Juliana Magalhães de Oliveira
Supervisor: Stefan Kempa
Instituição Sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa: Max Planck Society, Berlin, Alemanha  
Vinculado à bolsa:19/15040-4 - Estratégias ômicas na investigação de biomarcadores para diagnóstico precoce de pacientes com doenças biliares progressivas, BP.DR
Assunto(s):Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Proteômica   Metabolômica   Colestase   Metabolismo dos lipídeos   Metabolismo hepático
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Cass9 - MDR3 | Cell lines HepG2 | Crispr | Flux Metabolomics | lipidomics | Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 3 (PFIC-3) | Proteomics | Metabolômica

Resumo

A proteína associada à membrana codificada pelo gene ABCB4 é um membro da superfamília de transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC). As proteínas ABC transportam várias moléculas através das membranas extra e intracelulares. As doenças associadas ao ABCB4 incluem a Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva tipo 3 (PFIC3) e Doença da Vesícula Biliar. Entre suas vias relacionadas estão a regulação do metabolismo lipídico pelo receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPARalfa) e transportadores hepáticos ABC. Os genes ABC são divididos em sete subfamílias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Esta proteína é um membro da subfamília MDR/TAP, que está envolvida na multirresistência, bem como na apresentação de antígenos. Este gene codifica um transportador e membro da família de glicoproteínas-p de membranas protéicas com fosfatidilcolina como substrato. A função desta proteína ainda não foi completamente elucidada; entretanto, pode envolver o transporte de fosfolipídios dos hepatócitos do fígado para a bile. O splicing alternativo deste gene resulta em vários produtos de função indeterminada. Mutações no gene ABCB4 levam à disfunção da MDR3, que está relacionada à ausência de fosfolipídios biliares resultando em diminuição do transporte (fluxo) e deficiência na excreção de sais biliares, bem como em danos ao epitélio biliar e canalicular biliar, levando à colestase. No entanto, o mecanismo molecular do MDR3 nas células hepáticas ainda é pouco compreendido. Portanto, o metabolismo hepático pode ser investigado usando abordagens ômicas por análises metabolômicas, lipidômicas e proteômicas. Além disso, o fluxo metabólico em hepatócitos humanos pode fornecer uma visão abrangente da distribuição de metabólitos intracelulares e novos insights na caracterização de alterações metabólicas intrínsecas no fígado causadas pela inativação de MDR3. A distribuição do fluxo metabólico é utilizada para caracterizar a topologia da rede através da metabolômica resolvida por isótopos estáveis (SIRM). Nesse contexto, modelos metabólicos hepáticos, estudos metabólicos, lipidômicos e proteômicos associados podem trazer novas alternativas para o tratamento e diagnóstico de pacientes com colestase hepática. (AU)

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