Expressão hipotalâmica de DLK1 e MeCP2 em camundongos ao longo do desenvolvimento puberal

Resumo

A puberdade precoce central (PPC) é causada pela reativação prematura da secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). O reconhecimento da influência genética neste distúrbio aumentou significativamente após a descrição de mutações de perda de função em dois genes de imprinting materno (MKRN3 e DLK1) causando PPC de transmissão paterna. Os mecanismos de reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal que levam ao início da puberdade não são totalmente compreendidos. Dois diferentes núcleos hipotalâmicos, o núcleo arqueado (ARC) e o núcleo periventricular anteroventral (AVPV), são de particular interesse em relação à função reprodutiva devido à presença de neurônios kisspeptina. Após a identificação de mutações de perda de função no MKRN3 em famílias com PPC, a mensuração dos níveis de RNA mensageiro do Mkrn3 no ARC e AVPV de roedores e primatas não humanos foi crucial para entender o mecanismo pelo qual esse gene reprime a secreção de GnRH. Por outro lado, ainda não está determinado como o DLK1 interfere no início do desenvolvimento puberal, embora sua expressão no hipotálamo de camundongos já tenha sido comprovada. Com o objetivo de identificar novos genes relacionados a outras formas de PPC familial ou esporádica, nós realizamos sequenciamento paralelo em larga escala em 86 probandos com PPC esporádica ou familiar e identificamos variantes potencialmente patogênicas em um gene ligado ao X (MECP2) em 3 pacientes com PPC esporádica, corroborado pela identificação de outra variante do mesmo gene em duas irmãs gêmeas monozigóticas britânicas. A relação deste novo gene candidato com a PPC ainda não está elucidada. Embora a expressão de Mecp2 tenha sido demonstrada no hipotálamo de ratos, o padrão de sua expressão ao longo do desenvolvimento puberal ainda não foi determinado. Portanto, nosso objetivo é caracterizar o padrão de expressão de Dlk1 e Mecp2 no hipotálamo de camundongos ao longo do desenvolvimento puberal, especialmente no ARC e AVPV, bem como investigar sua coexpressão em neurônios kisspeptina e GnRH. (AU)