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Efeito da modulação de EZH2/PRC2 no câncer de pulmão

Processo: 22/03730-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2022
Vigência (Término): 30 de abril de 2024
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Cesar Seigi Fuziwara
Beneficiário:Joice Moraes Menezes
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/17282-5 - Controle transcricional e pós-transcricional no câncer agressivo e metástase, AP.JP
Assunto(s):Neoplasias pulmonares   Proteína 9 associada à CRISPR   Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Edição de RNA
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Câncer de Pulmão | Cas9 | Crispr | edição gênica | Ezh2 | Prc2 | Câncer de pulmão

Resumo

O câncer de pulmão é o segundo tipo de câncer mais comum e a principal causa de mortes relacionada ao câncer em todo o mundo. A alta taxa de mortalidade está associada a detecção tardia da doença quando a maioria dos pacientes já apresenta metástases a distância, o que reduz a sobrevida em 5 anos a 20%. A principal via oncogênica do câncer de pulmão é a via da MAPK com mutações em KRAS e EGFR, e alta prevalência de mutações inativadoras em TP53. Neste contexto, investigar novas alterações moleculares poderia contribuir com o entendimento da biologia deste câncer agressivo. Por exemplo, o aumento da atividade do complexo PRC2/EZH2 tem sido reportado em diferentes tipos de câncer, em especial nos histotipos mais agressivos. EZH2/PRC2 é altamente expresso durante o desenvolvimento embrionário, atuando no silenciamento da cromatina via trimetilação da lisina 27 na histona H3 (H3K27Me3). A reativação de EZH2/PRC2 no câncer poderia estar associada à aquisição de características de transição epitélio mesênquima (EMT) em que as células se tornam invasivas e direcionadas a metastatização. De fato, a perda da expressão de microRNAs da família de miR-200, pequenos RNAs não-codificantes, está associada a ativação do processo de EMT e associada a metástases no cancer de pulmão. Assim, este projeto tem como objetivo entender o papel do complexo EZH2/ PRC2 no câncer agressivo de pulmão, utilizando a metodologia de edição gênica via CRISPR/Cas9 para promover a perda de função do gene humano EZH2. A edição gênica será realizada pela transfecção de plasmídeo contendo sgRNAs contra o gene de EZH2 +Cas9 e seleção com puromicina em linhagem de câncer de pulmão. Em seguida, ensaios funcionais in vitro (proliferação, viabilidade, invasão e migração celular) e in vivo (xenotransplante em camundongos imunodeficientes), serão realizados para avaliar o efeito do silenciamento de EZH2. Com isso, esperamos que este estudo possa contribuir com o melhor entendimento do papel do silenciamento de cromatina via complexo EZH2/PRC2 na biologia do câncer de pulmão.

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