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Modulação do perfil de infiltrado tumoral e da resposta a radioterapia em melanomas por vesículas extracelulares enriquecidas em miR-195

Processo: 21/13681-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2022
Vigência (Término): 31 de março de 2026
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luciana Nogueira de Sousa Andrade
Beneficiário:Nathalia Leal Santos
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Melanoma   Radioterapia   Vesículas extracelulares   Oncologia

Resumo

O melanoma é classificado como o tipo mais agressivo de câncer de pele. Apesar das opções terapêuticas aprovadas recentemente, incluindo a imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos, terem revolucionado o prognóstico dos pacientes nos últimos anos, mecanismos de resistência ainda representam obstáculos importantes a serem superados. O perfil de células imunes infiltradas no microambiente tumoral é um dos fatores que influenciam a sensibilidade de células malignas, de forma que um microambiente altamente imunossupressor, caracterizado pela presença de células exaustas e pró-tumorais, está associado a menores níveis de resposta terapêutica. Assim, estratégias que visem remodelar o perfil de infiltrado tumoral, superando os mecanismos de evasão do sistema imune representam alternativas promissoras para o tratamento do melanoma. A utilização de miRNAs capazes de atuar como imunomoduladores tem mostrado resultados promissores e o delivery destas moléculas por Vesículas Extracelulares (VEs) vêm sendo estudado como nova abordagem terapêutica. Recentemente mostramos que VEs contendo miR-195 são capazes de transferir este miRNA para células receptoras induzindo efeito antiproliferativo e aumentando a sensibilidade do melanoma à terapia alvo-dirigida combinada. Resultados preliminares mostraram que este miRNA potencialmente atua como imunomodulador, através da regulação da via de imune checkpoint PD-1/PD-L1. Análise de expressão gênica por RT-qPCR mostrou que a superexpressão de miR-195 está associada a diminuição da expressão de PDL-1. Adicionalmente, a expressão deste miRNA está positivamente correlacionada à expressão de marcadores de células imunes em tumores de melanoma, incluindo linfócitos T e B, células dendríticas e natural killers, de acordo com dados do TCGA. Além disso, resultados in silico mostraram que CD163, um marcador de macrófagos pró-tumorais (M2), e VEGFA, um fator de crescimento capaz de induzir imunossupressão, são alvos preditos deste miRNA, corroborando sua potencial atuação como imunomodulador. Ainda, trabalhos recentes mostraram que além de atuar na regulação da resposta imune, PDL-1 regula a resposta de reparo ao dano do DNA, induzindo resistência a radioterapia e quimioterapias alquilantes. No melanoma a radioterapia é uma abordagem terapêutica bastante utilizada de forma adjuvante ou paliativa e resultados preliminares confirmaram o aumento da expressão de PDL-1 após tratamento radioterápico em linhagem de melanoma murino. Assim, o objetivo deste projeto é avaliar o efeito de VEs contendo miR-195 no perfil de infiltrado tumoral e na regulação da resposta a radioterapia, em modelo pré-clínico de melanoma.

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