O papel imunometabólico da dinâmica mitocondrial na microglia em modelos de Obesidade

Resumo

A Obesidade comumente está relacionada a um alto consumo de lipídios na alimentação, que quando atingem a circulação são capazes de ultrapassar a barreira hematoencefálica e chegar até o hipotálamo, região do cérebro responsável por controlar a homeostase metabólica do corpo. Uma vez no hipotálamo, altos níveis de gordura ativam as células imunes inatas residentes, como as microglias, promovendo a secreção de citocinas pró-inflamatórias e levando a uma inflamação hipotalâmica que pode comprometer o metabolismo de outros órgãos e tecidos do corpo, contribuindo para o desenvolvimento dos transtornos metabólicos. Durante a Obesidade, ocorre uma expansão das células microgliais que precede o ganho de peso e contribui para tal evento, em conjunto com sua ativação secretando citocinas que agem sobre os neurônios adjacentes aumentando a resistência destas células à insulina e leptina, dois hormônios sinalizadores do estado metabólico sistêmico, ou até mesmo levando-os à apoptose. Também já foi descrito que apenas a inibição da via de NFºB na microglia é capaz de diminuir a Obesidade induzida pelo alto consumo de gordura, demonstrando a grande importância destas células no desenvolvimento no quadro de Obesidade. O processamento destes lipídios se dá principalmente na mitocôndria, organela altamente dinâmica quanto à sua morfologia, alterando a sua estrutura de acordo com as necessidades metabólicas da célula. Quando em casos de escassez de nutrientes, por exemplo, estas organelas tendem a se fundir e o contrário ocorre quando há um grande influxo calórico, levando as mitocôndrias a se fissionarem. Esta característica dinâmica das mitocôndrias é extremamente importante para a determinação do estado metabólico da célula, bem como para a ativação celular. Duas proteínas, em particular, possuem um papel fundamental na dinâmica mitocondrial e atuam em diferentes funções: a Drp1 que atua na fissão e a Mfn2 que atua na fusão. Portanto, iremos avaliar o papel destas duas proteínas nas células microgliais hipotalâmicas frente à Obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Para tanto, pretendemos realizar ensaios in vitro com moduladores farmacológicos, assim como experimentos in vivo com camundongos geneticamente alterados que não expressam Drp1 ou Mfn2 na microglia. Iremos determinar a consequência de suas ausências no ganho de peso, ativação microglial e na subsequente inflamação hipotalâmica. (AU)