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Descoberta de inibidores a partir de plantas do Cerrado brasileiro como candidatos a compostos líderes para a Malária

Processo: 21/03977-1
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2022
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Rafael Victorio Carvalho Guido
Beneficiário:Igor Mota Rodrigues de Moura
Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
Bolsa(s) vinculada(s):23/10879-1 - Determinação do modo de ação de moléculas peptídeo-miméticas com atividade antiplasmodial pronunciada contra cepas resistentes de Plasmodium falciparum, BE.EP.DR
Assunto(s):Biologia estrutural   Química médica   Enzimas   Fosfopiruvato hidratase   Plasmodium falciparum   Malária   Antimaláricos   Cerrado
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Enolase | enzima | fármacos | inibidores | malária | Plasmodium falciparum | Biologia estrutural e química medicinal

Resumo

A Malária é uma parasitose letal com prevalência mundial e apesar dos investimentos em busca de novas terapias medicamentosas, ainda é observado uma alta taxa de mortalidade. Na busca de novos candidatos a fármacos antimaláricos, a modulação da via glicolítica tem sido explorada como alvo para inibir o desenvolvimento do parasito e combater a infecção. A enzima enolase de Plasmodium falciparum (Pfeno) é um alvo atrativo da via glicolítica do parasito que catalisa a conversão de 2-fostoglicerato (2PG) em fosfoenolpiruvato (PEP). Esta enzima também está associada a outras funções celulares importantes (funções "moonlighting", funções não-glicolíticas), devido aos diferentes compartimentos biológicos nos quais é encontrada. Nosso grupo (CIBFar/CEPID) determinou a estrutura cristalográfica 3D da Pfeno juntamente com os seus complexos enzimáticos, cujas diferenças estruturais com a enzima homóloga humana permitirão a busca de novos inibidores seletivos. Tendo em vista o sucesso dos fármacos antimaláricos provenientes de Produtos Naturais (PN) e que o Cerrado é uma fonte promissora da biodiversidade mundial, esta proposta visa a investigação de compostos bioativos deste importante bioma brasileiro frente ao parasita causador da Malária. Algumas espécies de plantas foram selecionadas para triagem enzimática com base nas atividades antiplasmodial relatadas da espécie ou do gênero destas plantas. Dentre estas, as frações dos frutos e cascas do caule de Qualea grandiflora (Vochysiaceae) foram investigadas previamente, na colaboração entre o CIBFar-CEPID e LaBiOrg-UFG/RC, com resultados promissores in vitro contra cultura de Plasmodium falciparum (valores de IC50 entre 1.2 ng/mL e 7.0 ng/mL) e in vivo (100% na redução da parasitemia a 100 mg/kg após o quinto dia de infecção por P. berghei). Os extratos mais potentes serão submetidos a experimentos em técnicas analíticas hifenadas a espectrometria de massas de alta resolução (CLUE-EM/EM) e a investigação fitoquímica será realizada usando CLAE-DAD guiada por RMN de 1H. Os compostos isolados serão investigados frente à Pfeno e contra cepas de P. falciparum (sensível e resistente), bem como terão a citotoxicidade e seletividade avaliadas. Os compostos isolados que apresentarem inibição significativa da enzima (IC50Pfeno < 1 µM) e do crescimento do parasita (IC50Pf < 1 µM) e apresentarem índices de seletividade promissores (SI > 10) serão selecionados para estudos in vivo para a comprovação da eficácia em modelo animal e confirmação da descoberta de novos candidatos a compostos líderes para a Malária. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BARBOSA, CAMILA S.; AHMAD, ANEES; MALUF, SARAH EL CHAMY; MOURA, IGOR M. R.; SOUZA, GUILHERME E.; GUERRA, GIOVANNA A. H.; BARROS, ROBERTO R. MORAES; GAZARINI, MARCOS L.; AGUIAR, ANNA C. C.; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; et al. Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Parasitological Profiling of Brussonol Derivatives as New Plasmodium falciparum Inhibitors. PHARMACEUTICALS, v. 15, n. 7, p. 21-pg., . (13/07600-3, 21/03977-1, 20/14429-2, 19/17721-9, 19/19708-0, 20/12904-5, 18/06219-8, 15/20084-0, 18/07287-7, 13/18009-4, 21/14319-5)

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