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Impacto funcional da interação da enzima glutaminase com piruvato quinase M2 no microambiente tumoral

Processo: 21/13736-1
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2022
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2027
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Bianca Novaes da Silva
Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Microambiente tumoral   Neoplasias   Glutaminase   Piruvato quinase   Mutagênese sítio-dirigida   Metabolômica   Modelos animais
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:câncer | Gac | Metabolismo Tumoral | microambiente tumoral | Pkm2 | metabolismo tumoral

Resumo

Células neoplásicas compartilham características adquiridas durante o desenvolvimento tumoral que são essenciais para a progressão do Câncer. Particularmente, a reprogramação do metabolismo é de suma importância para suprir a alta demanda energética e biossintética dessas células, além de estarem intimamente ligadas ao remodelamento epigenético e ganho de agressividade. Recentemente, tem-se descoberto que células de Câncer vivem em um cabo de guerra metabólico com células do sistema imune infiltradas no microambiente com constante competição por nutrientes e a produção de dejetos metabólicos que levam a supressão do ataque imune e consequente progressão tumoral. Há subtipos tumorais de mama que dependem da alta metabolização de glutamina pela enzima glutaminase para sobreviverem, proliferarem e ganharem agressividade; a enzima piruvato quinase M2 (PKM2), por outro lado, é uma enzima modulável chave na decisão da rota de metabolismo de glicose. Modificações pós-traducionais e níveis de diferentes metabólitos fazem a enzima transicionar entre estado ativo e inativo, levando a produção de piruvato no primeiro caso e ao acúmulo de intermediários como ribose 5-fosfato e NADPH (importantes para o estado proliferativo), no segundo caso. Assim, o funcionamento destas duas enzimas impacta no nível de diferentes metabólitos secretados pelas células tumorais e, desta maneira, no fenótipo de linfócitos e macrófagos infiltrados. Descobrimos em nosso laboratório que GLS e PKM2 interagem diretamente in vitro e são co-imunoprecipitadas de células e que esta interação não ocorre com a forma ativada polimérica de GLS, assim como diminui a atividade in vitro de PKM2. Neste projeto pretendemos, primeiramente, aprofundar no entendimento do compartimento celular onde está interação ocorre. Vamos também mimetizar (ou eliminar) diferentes modificações pós-traducionais descritas para as proteínas (por mutagênese sítio-dirigida), assim como avaliar o impacto de metabólitos e pequenas moléculas que modulam a atividade (e estado oligomérico) das mesmas para buscar uma condição onde a interação é estabilizada nas células. Esta condição (e controles) serão avaliados por metabolômica para entendimento do impacto da estabilização da interação de GLS e PKM2 no pool de metabólitos das células. Por fim, células com estas modificações serão implantadas em camundongos singênicos e características como crescimento tumoral, metástase e o perfil de células imunes infiltradas serão determinados. Com este projeto procuramos entender como o cross-talk entre duas enzimas metabólicas tumorais chaves afeta o destino metabólico dos nutrientes glicose e glutamina e a importância do mesmo no desenvolvimento tumoral, descobertas as quais podem levar ao desenvolvimento de novas terapias. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COSTA, RENNA K. E.; BRANCAGLION, GUILHERME A.; PINHEIRO, MATHEUS P.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DA SILVA, BIANCA N.; NEGRAO, CYRO Z. DE V.; GONCALVES, KALIANDRA DE A.; RODRIGUES, CAMILA T.; AMBROSIO, ANDRE L. B.; GUIDO, RAFAEL V. C.; et al. Discovery of aminothiazole derivatives as a chemical scaffold for glutaminase inhibition. RESULTS IN CHEMISTRY, v. 5, p. 17-pg., . (13/07600-3, 16/09077-4, 21/13736-1, 14/26378-2, 19/16351-3, 20/12904-5, 21/06661-5, 14/15968-3)

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