Avaliação das repercussões periféricas resultantes do tratamento central crônico com irisina em camundongos C57BL/6 submetidos ao modelo de Obesidade e inflamação hipotalâmica

Resumo

A Obesidade é resultante de um desequilíbrio entre a ingestão e o gasto energético. É frequentemente acompanhada por resistência à insulina, hiperglicemia de jejum e por diversos prejuízos na função e sobrevivência da célula beta pancreática, constituindo um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). A Obesidade também está associada ao desenvolvimento de inflamação hipotalâmica, e esta participa da manutenção da Obesidade por mecanismos que envolvem a diminuição da sensibilidade central aos hormônios anorexigênicos leptina e insulina, e a descompensação dos impulsos autonômicos para órgãos importantes na manutenção da homeostase energética, tais como pâncreas e tecidos adiposos. Irisina, uma adipomiocina liberada na circulação após o exercício físico, é conhecida por sua participação na homeostase energética através do escurecimento do tecido adiposo branco inguinal. Estudos in vitro apontaram sua ação na preservação das funções da célula beta em condições hiperglicêmicas. Em estudos in vivo, o tratamento periférico com irisina contribuiu para a homeostase da glicose e função da célula beta. O tratamento central se mostrou eficiente em aumentar o metabolismo energético, além de induzir aumento do conteúdo hipotalâmico de neuropeptídeos anorexígenos e diminuir o conteúdo de neuropeptídeos orexígenos. O objetivo deste estudo é avaliar se a infusão intracerebroventricular (ICV) de irisina, em camundongos submetidos ao modelo de Obesidade e inflamação hipotalâmica, é capaz de melhorar marcadores de função e sobrevivência da ilhota pancreática, bem como normalizar os impulsos simpáticos e parassimpáticos para o pâncreas e tecidos adiposos branco inguinal e marrom, contribuindo desta forma para a homeostase energética. Para isso, camundongos machos C57BL/6 receberão por 12 semanas dieta controle (CTL; 10% lipídeos) ou dieta hiperlipídica (HFD; 45% de lipídeos). Após 7 semanas do início das dietas, será realizado um teste de sensibilidade central à leptina nos grupos em dieta HFD, para confirmação de inflamação hipotalâmica. Posteriormente serão realizados os procedimentos de canulação e implantação de micro bomba osmótica, e em seguida, dar-se-ão início aos tratamentos. Os animais serão tratados com veículo (salina 0,9%; grupos CTL e HFD) ou irisina (dose 87,5 ng/dia; grupos CTL-Iri e HFD-Iri) via infusão ICV (micro bomba osmótica) durante 7 dias consecutivos. No último dia de tratamento será dosada a irisina plasmática. A tolerância à glicose (via ipGTT), sensibilidade à insulina (via ipITT) e calorimetria indireta serão investigadas subsequentemente. Na 12ª semana será realizada a eutanásia. Amostras de sangue serão utilizadas para obtenção de plasma, no qual serão analisados: insulina, glucagon, leptina e polipeptídeo pancreático. Hipotálamo será removido e utilizado para avaliação da sensibilidade à leptina. Pâncreas será utilizado para a obtenção de ilhotas pancreáticas, nas quais serão analisados: (I) marcadores de função da célula beta; (II) marcadores de função exocítica; (III) marcadores de estresse de retículo endoplasmático; (IV) marcadores de atividade simpática; e (V) marcadores de atividade parassimpática. Os tecidos adiposos brancos inguinal e marrom serão removidos e utilizados para avaliação de marcadores de atividade simpática. Este projeto contribuirá para a melhor compreensão dos benefícios periféricos associados ao tratamento central crônico com irisina em modelo in vivo de Obesidade e inflamação hipotalâmica. (AU)