Análise de ancestralidade local da população brasileira e o seu impacto no escore poligênico de risco para esquizofrenia

Resumo

A esquizofrenia é uma doença mental grave com prevalência de até 1% na população mundial e uma das principais causas de incapacidade em países desenvolvidos. A esquizofrenia é uma doença multifatorial e apresenta herdabilidade em torno de 0,8. Isso sugere que o genoma contém uma grande quantidade de informação que tem potencial de ser utilizado como marcadores genéticos de diagnóstico dessas doenças. Entretanto, a natureza poligênica dessas doenças, somada à influência de fatores ambientais dificulta a exploração dessa informação. Nos últimos anos, a expansão dos consórcios em genética psiquiátrica permitiu a criação de um escore poligênico de risco para esquizofrenia (PRS) baseado em resultados de estudos genômicos em larga escala (GWAS). Uma das limitações do PRS é que ele foi criado, especialmente, para a população caucasiana, dificultando a utilização em amostras miscigenadas, como a brasileira. Anteriormente, o grupo realizou diversos testes para verificar qual o melhor modelo para utilizar o PRS na amostra brasileira. De forma geral, demonstramos que a predição é menor do que o esperado para amostras exclusivamente europeias. Os objetivos dessa proposta são: 1) Verificar o impacto da miscigenação, medida pela ancestralidade local, no escore poligênico de risco (PRS) para a esquizofrenia; 2) Verificar se há melhora na predição do PRS após a decomposição do escore poligênico de risco em três subpopulações (Europeia, Africana e Nativo Americana) para cada indivíduo. Para a análise do PRS utilizaremos as coortes já genotipadas do grupo (N=2850) com o Global Screening Array. A análise será feita inteiramente por sistemas operacionais UNIX utilizando a linguagem da linha de comando bem como o programa estatístico R, o PLINK e o PRSsice. Primeiramente, a aluna irá decompor o genoma de cada um dos 2850 indivíduos em segmentos cromossômicos para as três grandes populações mais frequentes na amostra brasileira, Européia, Africana e Nativo Americana. Para isso, utilizaremos a ferramenta de Beagle para o faseamento genômico dos dados de genotipagem e em seguida vamos utilizar o programa XGmix para decompor nas três populações. Após a decomposição iremos utilizar a ferramenta Tractor para rodar o GWAS de esquizofrenia nas 3 populações e, em seguida, verificar qual o aumento da predição genética quando o genoma individual é decomposto. Como principal achado, pretendemos demonstrar uma solução eficaz para a utilização do escore poligênico de risco em população miscigenada, como a brasileira, levando em conta o padrão de miscigenação individual.