Bolsa 21/13107-4 - Bioquímica de proteínas, Aterosclerose - BV FAPESP
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Estudos de mecanismos de ativação e ação das MMP2 e ADAM17: identificação de proteínas reguladoras, vias de produção de oxidantes, epigenética e alvos proteolíticos

Processo: 21/13107-4
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
Data de Término da vigência: 31 de maio de 2022
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Raquel Fernanda Gerlach
Beneficiário:João Vitor Lima de Oliveira
Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/23888-0 - Estudos de mecanismos de ativação e ação das MMP2 e ADAM17: identificação de proteínas reguladoras, vias de produção de oxidantes, epigenética e alvos proteolíticos, AP.TEM
Assunto(s):Bioquímica de proteínas   Aterosclerose   Metaloproteinases da matriz   Proteólise   Proteômica   Modelos animais de doenças   Delineamento experimental
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Adam17 | MMPs | proteólise | proteômica | bioquímica de proteínas

Resumo

O papel de metaloproteinases de matriz (MMPs) na degradação e remodelamento de matriz extracelular é apenas uma faceta desta família de 27 membros descritos desde os anos 60. Uma vez ativadas, MMPs clivam substratos como proteínas de matriz, mediadores pró-inflamatórios e fatores de crescimento, que ativam diversas vias de sinalização dependentes de MAP quinases, importantes em processos como manutenção do tônus vascular, hipertrofia cardíaca e resposta à lesão. Atualmente sabe-se que a ativação de MMPs por agonistas é rápida, e ocorre via PKC, produção de oxidantes e outras MMPs (como as de membrana), mas ainda é necessário conhecer a ativação/funções especificamente de cada MMP, principalmente graças ao grande potencial terapêutico destas metaloenzimas. Além disso, já foi descrito que a MMP-7 leva ao aumento das concentrações de oxidantes, o que é algo muito importante, pois muda o paradigma a partir do qual se costuma pensar a regulação de efeitos cardiovasculares por MMPs e processos redox. Neste Projeto Temático objetivamos estudar o mecanismo de ação e consequências na produção de oxidantes intracelulares, regulação epigenética e identificar novos substratos, especificamente da MMP-2 e da ADAM17 no sistema cardiovascular. Para isso delineamos 4 questões principais: 1- compreender alguns dos mecanismos pelos quais a MMP-2 leva a aumento de oxidantes e como isso está associado à alteração de função vascular em células musculares lisas em cultura, em modelo ex-vivo (aorta de coelho em banho) e em aterosclerose experimental em camundongos. 2- elucidar a ativação da ADAM17 pela tioredoxina-1 (Trx-1), tanto por interação direta entre as proteínas quanto pela regulação redox de Trx-1; 3- estudar quais alterações epigenéticas (metilação de DNA genômico) estão associadas ao aumento de expressão de MMP-2 em coração/rim de camundongos; 4- analisar os secretomas de cardiomiócitos expostos a ADAM17 ou MMP-2 para desenho das cascatas proteolíticas específicas de cada metaloproteinase. Os 4 subprojetos se interrelacionam e se complementam, tanto do ponto de vista conceitual quanto metodológico. Propomos 4 níveis de complexidade de abordagens experimentais. Os resultados aqui obtidos contribuirão para avanços no entendimento das interfaces entre processos redox e metaloproteases, bem como possibilitarão a identificação de vias ativadas especificamente por MMP-2 e ADAM17 no sistema cardiovascular, com potencial implicação no desenho de futuras intervenções. (AU)

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