Análise comparativa dos sinais de transdução do receptor de oxitocina em primatas

Resumo

A oxitocina (OT) e seu receptor (OTR) são parte de um sistema responsável por múltiplas funções, como estimular as contrações uterinas, a produção de leite, as interações sociais entre pais e filhos e entre casais e as interações sociais afetivas. Problemas na interação da OT e o OTR têm implicações clínicas que atingem desde o parto até desordens comportamentais. A conservação da sequência de aminoácidos da OT através dos mamíferos possui uma exceção nos primatas neotropicais; seis novas variantes de OT foram identificadas até a hoje. Concomitantemente, um evidente processo coevolutivo entre o ligante e o receptor já foi descrito. Esses processos coevolutivos têm o potencial de modificar as cascatas de sinalização e, consequentemente, influenciar em comportamentos sociais espécie específicos. Leu8OT (a oxitocina com uma leucina na oitava posição do nonapeptídeo) é a forma mais comum de oxitocina em mamíferos, incluindo humanos. Duas das variantes mais notáveis são Pro8OT (substituindo a leucina por uma prolina na oitava posição), observada no gênero Callithrix (sagui-comum), e Val3Pro8OT (que também possui uma valina substituindo a isoleucina na terceira posição), presente no gênero Saguinus (sagui). Em trabalhos anteriores do nosso laboratório, foi descrita uma conexão entre as variantes Pro8OT e Val3Pro8OT com cuidado biparental e monogamia social, e chama a atenção que as espécies que possuem as variantes apresentam um alto grau de expressão dentro desse espectro comportamental. No nível de sinalização celular, o OTR dos saguis apresenta uma elevada eficácia no recrutamento de ²-arrestina-2 e na ativação de proteína G, quando comparado com o OTR humano. Considerando os efeitos das variantes na cascata de sinalização OT-OTR. O objetivo do presente projeto é determinar os mecanismos envolvidos no processo coevolutivo no sistema da oxitocina nos primatas no nível celular. Para atingir esse objetivo, analisaremos o impacto das diferenças das sequências codificantes do OTR entre humanos e saguis nos processos de sinalização celular através de mutagêneses sítio-específicas e transferência de energia de ressonância de bioluminescência (BRET), baseada em biossensores. Esta informação permitirá um esclarecimento a respeito da cascata de sinalização da oxitocina e revelará informações importantes e necessárias para o desenvolvimento de potenciais de farmacoterapias. (AU)