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O papel de mutações perda de função da NEK1 em ALS no estresse oxidativo, dano de DNA e morte celular

Processo: 21/14661-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 15 de abril de 2022
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Beneficiário:Luidy Kazuo Issayama
Supervisor: David M. Wilson III
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa: Hasselt University, Diepenbeek, Bélgica  
Vinculado à bolsa:18/13775-4 - A proteína quinase humana NEK1: a caracterização da sua ativação fisiológica por danos de DNA e a sua exploração como marcador biológico e alvo terapêutico em Câncer de Tireóide, BP.DD
Assunto(s):Estresse oxidativo   Dano ao DNA   Doenças do sistema nervoso   Ciliopatias   Doenças renais policísticas   Neoplasias   Proteínas quinases   Pleiotropia genética
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:câncer | Doença neurológica | interação de proteínas | Proteina quinase | Sinalização | mecanismos de sinalização, câncer, ALS

Resumo

NEK1 apresenta funções pleiotrópicas e mutações em seu gene foram reportadas em câncer e ciliopatias, como doença policística do rim (PKD, do inglês polycystic kidney disease), além de algumas doenças genéticas como síndrome de Mohr e displasia com costelas curtas (SRTD, do inglês short-rib thoracic dysplasia). Estudos recentes também demonstraram que mutantes de NEK1 com perda de função estão relacionados com esclerose lateral amiotrófica familiar. Entretanto, em todos os casos, como estas mutações contribuem para o desenvolvimento da doença ainda não está completamente elucidado. Nossos resultados preliminares sugerem que a depleção de NEK1 em células HEK293T aumentam espécies reativas de oxigênio (ROS), levando a um acúmulo de dano de DNA e morte celular. Adicionalmente, quando tratadas com etoposídeo, um agente quimioterápico que inibe topoisomerase II e induz dano de dupla fita no DNA (DSBs), células NEK1 nocaute continuam expressando ³-H2AX, um marcador molecular de dano de DSBs, após 240 minutos de recuperação (após tratamento de uma hora), sugerindo prejuízos nos mecanismos de reparo de dano de DNA. Neste projeto, buscamos estudar e validar interações de NEK1 com componentes principais de resposta a danos de DNA e maquinaria mitocondrial (como MRE11, VHL e VDAC1). Adicionalmente, utilizando células HEK293T NEK1 nocaute e transfectando com construções mutadas de NEK1, buscamos entender os efeitos diretos destas mutações nos interatores e na biologia da célula. Nós acreditamos que o Dr. David M. Wilson III e sua rede de colaboradores (Hässelt University) proporcionam uma expertise essencial em dano de DNA, estresse oxidativo e doenças neurodegenerativas para uma melhor compreensão do papel molecular da NEK1 em saúde e doenças. (AU)

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