Inibição do efeito Warburg para superar a resistência primária ao bloqueio anti-PD-1/PD-L1

Resumo

Embora a resistência primária aos inibidores de checkpoint imunologicos (ICIs) seja um evento clínico comum, os mecanismos ainda são pouco compreendidos. Atualmente, a correlação entre a reprogramação do metabolismo glicolítico do tumor, conhecida como efeito Warburg, e a resistência primária aos ICIs permanece desconhecida. Propomos que os tumores com altas taxas glicolíticas são mais resistentes aos ICIs devido à vantagem metabólica competitiva e ao efeito imunossupressor do lactato. Já demonstramos que pacientes com câncer com resistência primária ao tratamento com ICIs apresentam tumores com enriquecimento de genes ligados à glicólise e assinaturas imunológicas associadas a células Treg e macrófagos M2. Em ensaios in vitro e in vivo, observamos que as células tumorais podem restringir diretamente a disponibilidade de glicose para os leucócitos que se infiltram no tumor. Paralelamente, observamos que o microambiente tumoral apresentou disponibilidade reduzida de glicose (<1mM) e acúmulo acentuado de lactato (> 12mM). Essa condição metabólica reduz a ativação de células CD8 citotóxicas e estimula a diferenciação de macrófagos Treg e M2. Além disso, observamos que no tumor de animais com hiperglicemia há um acúmulo de lactato no microambiente tumoral e essa condição foi associada à resistência à imunoterapia com anti-PD1. De forma translacional, confirmamos que os pacientes com melanoma e câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) que têm alta atividade glicolítica metabólica, medida por 18FDG-PET-SCAN, são resistentes ao tratamento com ICIs. Coletivamente, os dados obtidos sugerem que tumores mais glicolíticos são mais resistentes aos ICIs e que o lactato, produto do metabolismo tumoral, tem papel imunossupressor que pode estar associado a essa resistência primária. Apesar dos avanços relevantes obtidos neste projeto, pretendemos identificar ainda mais o mecanismo que impulsiona o efeito Warburg para descobrir novos alvos biológicos ou biomarcadores preditivos para aumentar a eficácia da terapia com ICIs. Para atingir esses objetivos, pretendemos trabalhar em colaboração com a Prof. Jennifer L. Guerriero da Harvard Medical School, que é especialista na área de imunologia e imunoterapia do câncer para instigar o papel das alterações metabólicas dependentes de BRCA1/PARP1 na resistência primária aos ICIs. Para tanto, estamos nos inscrevendo no programa de bolsas BEPE para passar 12 meses em seu laboratório para desenvolver este projeto.