O papel do metabolismo do inositol e de seus derivados fosforilados na resposta ao dano genômico em Saccharomyces cerevisiae

Resumo

A resposta ao dano de DNA (DDR, do inglês DNA Damage Response) viabiliza processos moleculares favorecendo a probabilidade de sobrevivência do organismo por meio da modulação de uma rede de vias celulares responsáveis por detectar a lesão, sinalizar e ativar vias de reparo e tolerância ao dano genômico e também outros processos como mecanismos de homeostase proteica e vias do metabolismo de biomoléculas. Em Saccharomyces cerevisiae, a sinalização de dano ao DNA é coordenada pelas quinases da família das PI3KKs (Phosphoinositide 3 kinase-related protein kinases), Mec1 e Tel1 (ATR e ATM em humanos) e a quinase efetora Rad53 (CHK1/CHK2 em humanos). Essas quinases são responsáveis por iniciar uma transdução de sinal promovendo a fosforilação de diversas proteínas alvos com o intuito de, entre outros efeitos, inibir a síntese de DNA e levar a parada do ciclo celular evitando a citocinese na presença de lesões no DNA e, consequentemente, o acúmulo de instabilidade genômica. Nas últimas duas décadas, vem sendo estudado extensivamente mecanismos responsáveis por regular a atividade dessas quinases com o objetivo de modular a DDR. Interessantemente, foi postulado que metabólitos do inositol, teriam a capacidade de modular a DDR, porém os mecanismos responsáveis por essa modulação ainda são desconhecidos. Dessa forma, esse projeto propõe estudar o papel dos metabólitos de inositol para a manutenção da estabilidade genômica. Visto que as vias metabólicas envolvidas nesse projeto são conservadas de leveduras até humanos, resultados obtidos poderão ser validados em modelos de células de mamíferos podendo contribuir futuramente para o entendimento de diversas doenças como o Câncer. (AU)