Identificação de uma poliprenol quinase no parasita da malária

Resumo

Um dos alvos mais promissores para o desenho de medicamentos contra a malária é o metabolismo de isoprenóides. A biossíntese de isoprenóides depende da via do metileritritol 4-fosfato (MEP), localizada em um plastídio modificado chamado apicoplasto. Os isoprenóides produzidos por essa via são usados para a isoprenilação de vários metabólitos e proteínas. Observações anteriores do nosso grupo demonstraram a biossíntese plasmodial de fitil pirofosfato (PPP) a partir do geranilgeranil pirofosfato (GGPP), e seus respectivos álcoois, o fitol (POH) a partir do geranilgeraniol (GGOH). Também caracterizamos a biossíntese parasitária de naftoquinonas fitiladas e geranilgeraniladas. Além disso, o POH e o PPP exógenos podem ser ligados covalentemente a proteínas. Esses resultados adicionam a fitilação como uma nova modificação pós-traducional de proteínas. Abordagens proteômicas e bioinformáticas revelaram que as proteínas fitiladas estão envolvidas no tráfico intracelular do parasita. A atividade antiplasmodial do inibidor específico da via MEP, a fosmidomicina, e do inibidor ribossomal, a tetraciclina, é atenuada pelo POH exógeno. Anteriormente, efeitos de resgate semelhantes foram observados utilizando vários precursores isoprenóides insaturados, como o isopreno, vários oligoprenil pirofosfatos insaturados e álcoois isoprenóides. Apesar dos efeitos observados in vitro, é improvável que este fenômeno de resgate ocorra in vivo, uma vez que esses metabólitos não estão disponíveis no plasma do hospedeiro. No entanto, o POH está naturalmente presente no sangue e, portanto, a incorporação exógena desde o plasma pode ser um mecanismo de resistência à fosmidomicina. Apesar das evidências de incorporação de POH exógeno em parasitas da malária, ainda é desconhecido o mecanismo de interconversão de poliprenóis (incluindo POH) em sua forma ativa, os poliprenil pirofosfatos. Este projeto tem como objetivo investigar o poliprenol / POH quinase em parasitas da malária como alvo para tornar eficaz a terapia baseada no uso de fosmidomicina. (AU)