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Identificação de uma poliprenol quinase no parasita da malária

Processo: 20/15221-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 22 de fevereiro de 2022
Vigência (Término): 21 de fevereiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Beneficiário:Ignasi Bofill Verdaguer
Supervisor no Exterior: Pere Garriga
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Universitat Politècnica de Catalunya, Terrassa (UPC), Espanha  
Vinculado à bolsa:19/13419-6 - Estudo dos efeitos da inibição da biossíntese de ubiquinona nos estágios intraeritrocitários de Plasmodium Falciparum, BP.DR

Resumo

Um dos alvos mais promissores para o desenho de medicamentos contra a malária é o metabolismo de isoprenóides. A biossíntese de isoprenóides depende da via do metileritritol 4-fosfato (MEP), localizada em um plastídio modificado chamado apicoplasto. Os isoprenóides produzidos por essa via são usados para a isoprenilação de vários metabólitos e proteínas. Observações anteriores do nosso grupo demonstraram a biossíntese plasmodial de fitil pirofosfato (PPP) a partir do geranilgeranil pirofosfato (GGPP), e seus respectivos álcoois, o fitol (POH) a partir do geranilgeraniol (GGOH). Também caracterizamos a biossíntese parasitária de naftoquinonas fitiladas e geranilgeraniladas. Além disso, o POH e o PPP exógenos podem ser ligados covalentemente a proteínas. Esses resultados adicionam a fitilação como uma nova modificação pós-traducional de proteínas. Abordagens proteômicas e bioinformáticas revelaram que as proteínas fitiladas estão envolvidas no tráfico intracelular do parasita. A atividade antiplasmodial do inibidor específico da via MEP, a fosmidomicina, e do inibidor ribossomal, a tetraciclina, é atenuada pelo POH exógeno. Anteriormente, efeitos de resgate semelhantes foram observados utilizando vários precursores isoprenóides insaturados, como o isopreno, vários oligoprenil pirofosfatos insaturados e álcoois isoprenóides. Apesar dos efeitos observados in vitro, é improvável que este fenômeno de resgate ocorra in vivo, uma vez que esses metabólitos não estão disponíveis no plasma do hospedeiro. No entanto, o POH está naturalmente presente no sangue e, portanto, a incorporação exógena desde o plasma pode ser um mecanismo de resistência à fosmidomicina. Apesar das evidências de incorporação de POH exógeno em parasitas da malária, ainda é desconhecido o mecanismo de interconversão de poliprenóis (incluindo POH) em sua forma ativa, os poliprenil pirofosfatos. Este projeto tem como objetivo investigar o poliprenol / POH quinase em parasitas da malária como alvo para tornar eficaz a terapia baseada no uso de fosmidomicina. (AU)

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