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O papel da MFN2 nas repercussões metabólicas durante a diferenciação de osteoclastos

Processo: 21/09880-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2021
Vigência (Término): 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Sandra Yasuyo Fukada Alves
Beneficiário:Lucas Gabriel Rodrigues Venturini
Supervisor no Exterior: Luke Anthony John O'Neill
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa: Trinity College Dublin, Irlanda  
Vinculado à bolsa:18/17167-9 - Papel da mitofusina 2 e da dinâmica mitocondrial em osteoclastos sobre a reabsorção óssea em modelo experimental de Osteoartrite, BP.DR
Assunto(s):Imunometabolismo   Mitofusina 2   Osteoclastogênese   Osteoporose

Resumo

Os osteoclastos são células gigantes multinucleadas e a única célula do organismo humano com função de reabsorção óssea. Para desempenhar essa função, são necessárias uma série de adaptações morfológicas e bioquímicas que requerem grande quantidade de energia, o que torna essas células ricas em mitocôndrias, com aumento da massa mitocondrial durante a diferenciação dos osteoclastos e alta produção de energia via fosforilação oxidativa. Por essas razões, hipotetizamos que a mitofusina 2 (MFN2), uma molécula envolvida na fusão mitocondrial e na biogênese, estaria aumentada durante a diferenciação dos osteoclastos. Usando RT-qPCR, observamos um aumento na expressão de MFN2 durante a diferenciação de osteoclastos murinos. Para avaliar o papel de MFN2 na diferenciação de osteoclastos, MFN2 foi condicionalmente nocauteado em precursores mieloides de camundongos e foram estimulados com M-CSF e RANKL para gerar osteoclastos. Observamos que a deleção de MFN2 levou ao comprometimento tanto da diferenciação quanto da função dos osteoclastos. In vivo, o nocaute condicional de MFN2 em osteoclastos evitou a perda óssea induzida por ovariectomia em camundongos, que mimetiza a osteoporose em humanos. Em relação ao mecanismo subjacente ao MFN2 que regula a diferenciação e função dos osteoclastos, observamos que a deleção do MFN2 nos osteoclastos induziu um comprometimento da produção de energia por meio da fosforilação oxidativa. Para investigar melhor o papel do MFN2 no metabolismo dos osteoclastos durante sua diferenciação, este projeto tem como objetivo avaliar o efeito da deleção do MFN2 nas alterações metabólicas dos osteoclastos pela metabolômica. Também planejamos avaliar a capacidade do MFN2 de se ligar e inibir o PKM2 e verificar se esta interação afetaria a osteoclastogênese. Por fim, planejamos avaliar o efeito da deleção de MFN2 na mitofagia e na biogênese mitocondrial.

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