Síntese e avaliação farmacológica de compostos PROTAC baseados em inibidores de HDAC para anemia falciforme

Resumo

A anemia falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo. No Brasil, anualmente, nascem cerca de 3500 indivíduos com a AF e 300.000 com o traço falciforme. Crises vaso-oclusivas, dores intensas e infarto de órgãos estão entre os sintomas e complicações mais importantes da AF, os quais são responsáveis pelos altos índices de morbidade e mortalidade entre os pacientes. Atualmente, existem quatro fármacos aprovados pelo FDA para o tratamento da AF, são eles: hidroxiureia, L-glutamina, voxelotor e o anticorpo monoclonal crizanlizumab, sendo que os três últimos foram aprovados a partir de 2017. Pacientes falciformes que possuem um fenótipo de maior produção de hemoglobina fetal (HbF) apresentam sintomas menos severos da doença. Sendo assim, a indução da produção de HbF é uma estratégia validada para o tratamento da AF, e a regulação das enzimas epigenéticas envolvidas no controle da expressão gênica da gama-globina apresentam-se como uma oportunidade promissora para o aumento da produção de HbF e alívio dos sintomas. Apesar da hidroxiureia ser capaz de aumentar a produção de HbF, o tratamento crônico com esse fármaco resulta em genotoxicidade e mielosupressão, o que destaca a necessidade da busca por novos fármacos mais efetivos e seguros. As histonas deacetilases (HDAC) 1 e 2 são enzimas epigenéticas envolvidas no silenciamento do gene da gama-globina durante o chamado switch de globinas, o qual ocorre logo após o nascimento. A inibição das HDACs 1 e 2 promove o aumento da expressão da gama-globina e produção de HbF sendo, então, um potencial alvo para o tratamento da AF. Proteolysis Target Chimera (PROTAC) é uma nova tecnologia utilizada para degradação específica de enzimas pela capacidade de ancoramento ao mesmo tempo da proteína alvo e da enzima E3 ligase, resultando na ubiquitinação e posterior degradação da proteína de interesse. O uso da estratégia de PROTACs ainda não foi investigado no contexto do tratamento da AF. Sendo assim, o presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação da viabilidade de utilização das PROTACs para degradação das HDACs 1 e 2 como uma nova estratégia de indução da expressão da gama-globina e produção de HbF representando uma nova abordagem para o tratamento da AF. (AU)