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Identificação e seleção de inibidores e/ou ativadores de enzimas envolvidas na formação e na detoxificação de lipídeos oxidados

Processo: 21/10514-8
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 31 de agosto de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Sayuri Miyamoto
Beneficiário:Lucas Gasparello Viviani
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):Oxirredução   Enzimas   Lipídeos   Inflamação   Lipoxigenase   Peroxidases
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:busca virtual (virtual screening) | Ferroptose | Inflamação | lipoxigenases | (oxi-)lipidômica | peroxidases | Bioquímica de processos redox

Resumo

Em mamíferos, a formação e a detoxificação de lipídeos oxidados são catalisadas, entre outros sistemas enzimáticos, por lipoxigenases e peroxidases, respectivamente. Algumas lipoxigenases humanas, incluindo 5-lipoxigenase (5-LOX) e 15-lipoxigenases (15-LOX-1 e 15-LOX-2), participam da biossíntese de mediadores lipídicos pró-inflamatórios e pró-resolução, desempenhando papéis importantes na modulação de respostas inflamatórias em diferentes contextos fisiopatológicos. Duas importantes peroxidases, glutationa peroxidase 4 (GPx4) e peroxirredoxina 6 (Prx6), são capazes de reduzir hidroperóxidos de fosfolipídeos em membranas celulares. GPx4 humana e, recentemente, Prx6 humana têm ganhado destaque por estarem implicadas na ferroptose, uma via de morte celular não-apoptótica, drogável e caracterizada por peroxidação lipídica ferro-dependente, que está envolvida em processos como neurodegeneração, tumorigênese e injúria por isquemia-reperfusão. Devido à relevância de seus papéis biológicos e fisiopatológicos, 5-LOX, 15-LOX-1 e 15-LOX-2 humanas (lipoxigenases) e GPx4 e Prx6 humanas (peroxidases) têm sido reconhecidas como alvos biológicos promissores a serem explorados no tratamento farmacológico de diversas doenças, incluindo doenças neurodegenerativas, cardiovasculares, pulmonares e câncer. Entretanto, poucos inibidores e/ou ativadores foram descritos na literatura para essas enzimas e, com raras exceções (e.g., zileuton, inibidor da 5-LOX), nenhum deles foi aprovado para uso clínico até o presente. Adicionalmente, muitos dos inibidores/ativadores já conhecidos apresentam propriedades estruturais, físico-químicas e/ou farmacológicas que limitam sua aplicabilidade como potenciais candidatos a fármacos, incluindo baixa solubilidade, potência inibitória limitada, baixa seletividade, elevada citotoxicidade, entre outras. Portanto, a busca por novos moduladores das lipoxigenases e peroxidases mencionadas faz-se necessária. Assim, este projeto tem como metas: (A) selecionar novos inibidores e/ou ativadores das seguintes enzimas-alvo: (I) 5-LOX, 15-LOX-1 e 15-LOX-2 humanas e (II) GPx4 e Prx6 humanas, por meio da busca virtual (virtual screening, VS) aplicada a bancos de dados de compostos comercialmente disponíveis, usando estratégias de planejamento baseadas na estrutura do receptor (SBDD) e/ou do ligante (LBDD); (B) validar experimentalmente os modelos de VS propostos, por meio de ensaios enzimáticos in vitro; e (C) avaliar o(s) efeito(s) da inibição/ativação das enzimas-alvo na composição lipídica e no perfil de lipídeos oxidados (em especial, mediadores lipídicos) em modelos celulares específicos, usando técnicas avançadas de análise lipidômica e oxilipidômica. Esperamos, dessa forma, identificar novas classes de inibidores ou ativadores de lipoxigenases e peroxidases, que possam representar estruturas de partida no planejamento de potenciais candidatos a fármacos para o tratamento de doenças humanas. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VIVIANI, LUCAS G. G.; KOKH, DARIA B. B.; WADE, REBECCA C. C.; DO AMARAL, ANTONIA T.. Molecular Dynamics Simulations of the Human Ecto-5′-Nucleotidase (h-ecto-5′-NT, CD73): Insights into Protein Flexibility and Binding Site Dynamics. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 63, n. 15, p. 17-pg., . (14/07248-0, 21/10514-8, 13/07937-8, 18/06381-0)

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