Desenvolvendo neurônios sob estresse: glicocorticoides como moduladores da plasticidade neuronal no pulmão pré-natal

Resumo

A exposição a fatores ambientais durante o período perinatal de desenvolvimento está associada a mudanças de longo prazo no organismo. A exposição ao estresse e aos glicocorticóides (GCs) durante este período pode levar a várias patologias e mau funcionamento dos sistemas. Para acelerar a maturação pulmonar e reduzir a síndrome do desconforto respiratório neonatal (RDS), agonistas do receptor GC sintético (GR) (sGCs), como dexametasona (DEX), são administrados a mulheres grávidas em antecipação ao parto prematuro. Apesar do claro benefício dos sGCs na proteção da mortalidade relacionada ao RDS, a administração de tais drogas não está ausente dos riscos de longo prazo. Especialmente em vários desses bebês prematuros previstos que nascem dentro do prazo correto, sendo desprovidos de quaisquer benefícios positivos do tratamento com GCSs. Vários estudos apontam que tal tratamento está associado a hiperglicemia tardia, distúrbios de comportamento e asma alérgica. Dado que os GCs são fortes indutores de plasticidade neuronal, a administração de análogos sintéticos que atravessam a placenta pode atingir concentrações significativas nos tecidos fetais. O desenvolvimento de neurônios extrínsecos que chegam aos pulmões começa durante a segunda metade da gravidez e se estende até a placenta. Durante esse período sensível, os sGCs poderiam determinar o desenvolvimento dessa rede e levar os pulmões a um estado propenso a doenças. Já está bem estabelecido que os neurônios eferentes e aferentes nas vias aéreas são atores cruciais no desenvolvimento de doenças pulmonares, como a asma. De fato, no projeto BEPE anterior, estabelecemos um novo mecanismo por meio da sinalização de TrkB que impulsiona a neuroplasticidade colinérgica na asma. Neste BEPE, pretendemos: 1) estudar como a exposição precoce a DEX afeta o desenvolvimento de neurônios colinérgicos e 2) estabelecer o impacto do tratamento com DEX na capacidade desses neurônios de responder às citocinas relacionadas à asma. Para isso, propomos o uso de modelos in vitro de: 1) células SH-SY5Y colinérgicas diferenciadas e 2) neurônios colinérgicos das vias aéreas derivadas de células-tronco pluripotentes humanas. Como resultados, iremos realizar imagens de cálcio, eletrofisiologia via microeletrodos (MEA) e RNA-seq para expressão diferencial de genes. (AU)