Importância de NFR2 sobre a osteoclastogênese e impacto no metabolismo ósseo

Resumo

O osso é um tecido rígido, mas que se encontra em contínua atividade de remodelamento, o qual é fundamental para a renovação e manutenção da sua integridade durante toda a vida do indivíduo. O remodelamento ósseo é um processo metabólico caracterizado por um equilíbrio preciso entre a degradação (reabsorção) e síntese da matriz óssea e, que envolve a atividade de diversas células especializadas, dentre as quais os osteoclastos e os osteoblastos desempenham um papel fundamental. O desequilíbrio entre as atividades osteoclástica e osteoblástica resulta em alterações no tecido ósseo e consequentemente, perda da massa óssea. Neste contexto, inúmeras evidências têm mostrado que as espécies reativas de oxigênio (ROS) e o estresse oxidativo estão associados à progressão de doenças ósseas. Tem sido evidenciado que as ROS atuam como importantes reguladores do destino e função dos osteoblastos e osteoclastos e, consequentemente alteram a homeostase óssea. Neste contexto, entender quais são os mecanismos que regulam esses processos podem permitir desenhar estratégias terapêuticas para controlar o dano causado pelas espécies reativas de oxigênio no osso. Fisiologicamente, as células contam com mecanismos de controle contra os efeitos adversos do estresse oxidativo, como a ativação de fatores de transcrição que levam a indução de genes com propriedades antioxidantes. Entre eles destaca-se um gene conhecido como "Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2" ou NFR2. A importância desse gene controlando o estresse oxidativo foi demonstrada em animais deficientes para NFR2 que se apresentaram altamente susceptíveis aos impactos negativos do estresse oxidativo. NFR2 tem sido descrito como uma proteína importante no controle da diferenciação de osteoclastos. Portanto, NFR2 é tido como um regulador negativo da diferenciação de osteoclastos ao controlar o estresse oxidativo produzido pela produção de ROS e, consequentemente impedindo a destruição óssea. Os mecanismos pelos quais a atividade de NFR2 é suprimida durante a osteoclastogênese inclui a indução de KEAP1, proteína que se liga a NFR2 promovendo sua degradação. Recentemente um trabalho mostrou que a modificação pós-traducional de KEAP1 mediada pela sua O-GlcNacilação promove a degradação de NFR2. Um resultado preliminar de nosso laboratório, mostra que a inibição farmacológica de OGT, a enzima responsável pela O-GlcNacilação, favorece a translocação de NFR2 ao núcleo e isto se correlaciona com uma menor diferenciação de osteoclastos. No presente projeto testaremos a hipótese de que esses dois processos podem estar relacionados, e poderiam explicar o mecanismo pelo qual a sinalização de RANKL é controlada por NFR2. Testaremos ainda o papel de NFR2 sobre o metabolismo mitocondrial durante a diferenciação de osteoclastos. Neste contexto, o presente projeto utilizará diferentes metodologias que nos permitirá avançar no conhecimento da importância e dos mecanismos pelo qual NFR2 atua durante a diferenciação de osteoclastos. Compreender a complexidade do controle metabólico mitocondrial, e regulação da atividade oxidativa por NFR2, além de entender os papéis dos mesmos sobre a formação e ativação dos osteoclastos é um campo de investigação promissor, que podem trazer contribuições importantes no sentido de conter a destruição óssea patológica. (AU)