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Lipídeos secretados por adipócitos medeiam a intercomunicação entre tecido adiposo e pâncreas

Processo: 21/03785-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 30 de setembro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Luiz Osório Silveira Leiria
Beneficiário:Fernanda Almeida de Oliveira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/08264-8 - Estudo dos mecanismos de intercomunicação entre tecido adiposo marrom e fígado com impacto na regulação da lipogênese hepática e produção endógena de glicose, AP.JP
Assunto(s):Diabetes mellitus   Receptores acoplados a proteínas-G   Lipídeos   Obesidade   Metabolismo

Resumo

A obesidade é uma epidemia com prevalência crescente e é o principal fator de risco independente para diabetes do tipo 2 entre outras doenças. Nos estágios iniciais de diabetes tipo 2 induzida por obesidade as células se tornam resistentes à insulina pois as vias de sinalização dependentes da estimulação do receptor de insulina se tornam menos responsivas. Em consequência disto, as células beta pancreáticas começam a secretar níveis crescentes de insulina em resposta ao aumento contínuo na concentração de glicose como uma esforço de compensar a redução de sensibilidade à insulina nos tecidos, isso resulta em hiperinsulinemia.Hiperinsulinemia por si só pode contribuir para muitas comorbidades derivadas da obesidade, tais como hipertensão, aumento da adiposidade, aumento de risco de desenvolver câncer, hiperplasia prostática benigna e esteatose hepática. Estudos que aplicam ferramentas genéticas em camundongos demonstraram que a hiperinsulinemia é um fator independente e essencial para a progressão da obesidade e esteatose hepática em um dieta rica em gordura. Se por um lado a hiperinsulinemia pode aumentar a adiposidade, por outro existem evidências corroborando a idea que a lipólise do tecido adiposo pode aumentar a secreção de insulina pela liberação de ácidos graxos livres capazes de estimular as células beta pancreáticas. É importante salientar que a resitência à insulina nos adipócitos também aumenta a lipólise, entretanto, o link entre resistência à insulina nos adipócitos e hiperinsulinemia permanece desconhecido. Nossa hipótese é de que a liberação de lipídeos e ácidos graxos livres na circulação induzidos pela lipólise é necessário para manutenção da hiperinsulinemia no estágio inicial da diabetes tipo 2. Além disto, esta intercomunicação pode relacionar-se com a ação de um lipídeo bioativo que estimule especificamente os receptores acoplados a proteína G (GPCRs). Nossos objetivos principais são: (i) investigar se camundongos com uma deleção específica na enzima limitante da lipólise, a lipase de tecido adiposo (ATGL; camundongos Adipoq-Atgl KO) são protegidos da hiperinsulinemia induzida por uma dieta rica em gordura; (ii) identificar os principais lipídeos e ácidos graxos livres que são liberados em camundongos selvagens obesos mas não em Adipoq-Atgl KO; (iii) investigar a capacidade destes lipídeos e ácidos graxos livres de induzir a secreção de insulina em células beta, na presença e ausência de altos níveis de glicose; (iv) investigar e identificar as GPCRs que se ligam aos lipídeos insulinotrópicos; (v) avaliar a relevância destas GPCRs para a hiperinsulinemia induzida por obesidade através de experimentos de perda de função em modelos in vitro e in vivo. (AU)

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