Efeito de inibidores de histona desacetilase e do proteassoma em modelos de Glioma

Resumo

Os gliomas são tumores do Sistema Nervoso Central que atingem principalmente a população adulta, impondo baixa taxa de sobrevida, e tendo como tipo mais frequente, o glioblastoma, caracterizado por uma alta agressividade e um prognóstico ruim. A busca por novas terapias faz-se essencial a fim de trazer não somente mais opções de medicamentos, como também a possibilidade de tratamentos inovadores, incluindo novos alvos terapêuticos e terapias combinadas com maior eficácia e menos efeitos colaterais. Neste contexto, tanto os inibidores do proteassoma (IP) como os inibidores de histona desacetilase (IHDAC) vem sendo estudados em modelos in vitro e in vivo de glioma com resultados promissores. Desta maneira, no presente trabalho, propomos investigar os efeitos promovidos pelos inibidores do proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe, dihidroeponemicina e marizomibe) e de inibidores de histona desacetilase (vorinostat e substâncias inéditas relacionadas ao PCI-34051) em modelos de glioma submetidos ao tratamento individual ou com a associação das substâncias. Para avaliação dos efeitos serão utilizados modelos bidimensionais e tridimensionais de cultivo celular, além da co-cultura de astrócitos e células de glioma. Os estudos dos mecanismos de ação baseiam-se numa abordagem combinada de ensaios fenotípicos e ensaios moleculares avaliando a expressão gênica (PCR em tempo real e transcriptômica) e modulação de proteínas (western blotting e proteômica) tanto das vias diretamente relacionadas aos alvos das substâncias (proteassoma e HDAC), assim como as vias de morte celular.