Caracterização das bases moleculares da interação do receptor nuclear PPAR³ com a desacetilase SIRT1 sob a influência da fosforilação do receptor no contexto na regulação da homeostase metabólica

Resumo

A Síndrome Metabólica compreende um conjunto de fatores de risco que se manifestam em um indivíduo e tem como principal característica o desenvolvimento de resistência à ação da insulina. Os fármacos como as tiazolidinediona (TZDs) são as principais alternativas de tratamento dessa síndrome e tem como alvo o Receptor Nuclear (RN) dependente de ligante PPAR³ onde atua como um forte agonista. O PPAR³ é protagonista na modulação da sensibilização à insulina, pois é capaz de regular um subconjunto de genes que estão relacionado com essa função. Contudo, o uso das TZDs para o tratamento de pacientes inseridos nesta comorbidade tem sido alvo de intensas discussões sobre seu uso ao longo prazo. Além dos efeitos benéficos da ativação do PPAR³, as TZDs também trazem efeitos adversos ao paciente, levando ao agravamento do caso clínico. É sabido também que o balanço entre Modificações Pós-Traducionais (MPT) do PPAR³ como a fosforilação da Ser273 por CDK5 e a acetilação/desacetilação por p300/SIRT1 das lisinas 293 e 268 também trazem efeitos benéficos ao organismo. Devido a isso, esse projeto tem como finalidade o melhor entendimento dos efeitos das MPT no PPAR³ em seu relacionamento com a desacetilase SIRT1, como também a procura de novos ligantes que possam modular tal reação e atuar como agonistas parciais, sem os efeitos adversos causados pela TZDs. Essa investigação será realiza através de técnicas biofísicas para determinação da afinidade e de biologia estrutural para a determinação da estrutura do complexo PPAR³:SIRT1. Além disso, um screening de novas moléculas com que possam atuar como agonistas parciais também será realizado. Em paralelo a isso, caracterização in vivo também serão realizadas por outros membros do grupo, a fim de uma abordagem mais robusta e multidisciplinar levando o melhor entendimento dos objetivos propostos. (AU)