Caracterização de genes de resistência e suscetibilidade na Leishmaniose Visceral

Resumo

As leishmanioses são doenças parasitárias consideradas um dos principais problemas de saúde pública global. São caracterizadas por apresentarem uma gama de sintomas clínicos cutâneos, mucocutâneos e viscerais que são determinados pela espécie do parasito, e aspectos nutricionais, genéticos e imunológicos do indivíduo. A leishmaniose visceral (LV), a qual resulta da infecção por Leishmania infantum ou Leishmania donovani, é a forma clínica mais grave e quase sempre fatal quando não tratada. Pacientes que manifestam a LV sintomática apresentam níveis elevados de mediadores anti-inflamatórios, com predomínio de IL-10 e redução dos níveis de IFN-g e TNF, que muitas vezes culminam em danos teciduais e provocam lesões renais, hepáticas e esplênicas. No entanto, a maioria dos indivíduos desenvolve sintomas subclínicos, sendo considerados assintomáticos. Estes indivíduos podem apresentar resposta celular aos antígenos de Leishmania (teste de Montenegro positivo), porém com ausência de qualquer sintoma; ou pode ser caracterizados como controles endêmicos - não apresentam sintomas ou resposta celular aos antígenos do parasito. Sabe-se que a base genética que regula a resposta imunológica do indivíduo em decorrência da interação Leishmania-hospedeiro desempenha um importante papel na resistência ou suscetibilidade à LV, determinando o perfil de mediadores do sistema imune produzidos que direcionam o desenvolvimento de uma imunidade protetora ou não durante a infecção. A análise da expressão gênica global em células do sangue periférico de indivíduos com LV, antes e após tratamento, assim como em indivíduos assintomáticos e controles endêmicos demonstrou alterações nos níveis de expressão de diversos genes da resposta imunológica. Esta análise permite a compreensão de novos efetores da resposta imune que podem desempenhar importante papel no controle da infecção por L. infantum em hospedeiros naturalmente infectados, além de fornecer novos alvos terapêuticos e/ou profiláticos contra a LV. Sendo assim, o objetivo do presente projeto é avaliar e validar o papel dos genes diferencialmente expressos nas amostras desta coorte de pacientes em modelos experimentais. Para isso, células humanas de linhagem serão utilizadas para edição gênica e análise da resposta celular durante a infecção por L. infantum. Além disso, as variantes murinas dos genes selecionados serão utilizadas como base para a geração de camundongos geneticamente deficientes para os genes de interesse, os quais serão utilizados para desenvolvimento de modelos experimentais. Os dados gerados neste projeto poderão descrever novas vias da resposta imunológica assim como novos efetores que atuam no controle da infecção por L. infantum. (AU)