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Delinear a rede de sinalização desencadeada pelo tratamento com Captopril e evidenciar os efeitos que não são explicados apenas em termos de bloqueio da atividade catalítica da ECA

Processo: 21/06091-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2021
Vigência (Término): 31 de agosto de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Pesquisador responsável:Dulce Elena Casarini
Beneficiário:Rodrigo Yokota
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/17027-0 - Sistemas hormonais nas doenças renais e cardiovasculares: da biologia celular a novos paradigmas fisiológicos com avanços para a terapêutica, AP.TEM
Assunto(s):Hipertensão   Interactoma

Resumo

O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) é um sistema hormonal associado com a homeostasia hidroeletrolítica e o controle da pressão arterial, sendo importante sua regulação no controle das doenças renais e cardiovasculares. Na via clássica do SRA, o peptídeo angiotensina II (Ang II) é o principal e mais potente produto biologicamente ativo do sistema gerado à partir do decapeptídeo Angiotensina I (Ang I) através de mecanismos centrais, renais e vasculares, sendo a enzima conversora de angiotensina I (ECA) a responsável por esta clivagem e considerada como o ponto chave desse sistema. Esse complexo sistema hormonal de extrema importância na regulação fisiológica da pressão arterial foi originalmente definido como um sistema circulante, porém diversos estudos comprovam que vários tecidos expressam o SRA completo e indicam a existência de um sistema intracelular envolvido na função e sinalização celular. Recentes estudos mostram que o SRA atua no meio intracelular em vários tipos celulares e com diferentes componentes. A desregulação do SRA constitui um importante fator no desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares e outras patologias. Evidências experimentais e clínicas indicam que o bloqueio do SRA com a inibição da ECA ou antagonistas do receptor AT1 é um tratamento eficaz para o controle da hipertensão, atenuação da lesão renal diabética, contribuindo para a melhora da insuficiência cardíaca. Além disso, a importância do SRA local em monócitos, cardiomiócitos, parede vascular e tecido adiposo também tem sido ressaltada. A ECA exerce papel fundamental no SRA e diversos estudos vêm mostrando o benefício do uso de inibidores para esta enzima. Todos os inibidores da ECA atuam por ligação no sítio ativo da ECA e interferem na capacidade da enzima de se ligar e clivar os seus substratos, ou seja, Ang I e BK. Os inibidores da ECA são estruturalmente heterogéneos diferindo nos ligantes específicos, e consequentemente na duração da inibição da ECA. Eles também diferem em outras propriedades farmacocinéticas, como a absorção, ligação às proteínas, e disposição metabólica. Além dos efeitos citados acima, recentemente o uso de iECA têm sido também associados à ativação de vias de sinalização sugerindo assim que a ECA pode atuar como uma molécula transdutora de sinal. Dados de nosso laboratório em células CHO transfectadas permanentemente com o gene da ECA (CHO-ECA) comprovam a ativação das vias de sinalização de JNK e mostram pela primeira vez a ativação da via de sinalização de ERK1/2 após estímulo com captopril e enalapril. Entretanto, um mapeamento completo das proteínas diferencialmente reguladas após o uso de inibidores da ECA não está esclarecido. Assim, nosso objetivo é estudar as proteínas que são diferencialmente reguladas quando células CHO-ECA são tratadas com diferentes inibidores da ECA, começando nosso estudo com o captopril. Desta forma, nossos resultados permitirão delinear a rede de sinalização desencadeada por este inibidor da enzima, e poderá evidenciar os efeitos que não são explicados apenas em termos de bloqueio da atividade catalítica da enzima. Com estes resultados em mão, vamos traçar um interactoma comparando os nossos alvos com os conhecidos envolvidos em hipertensão e outras patologias que envolvem o SRA. Assim poderemos entender melhor o papel da ECA como uma molécula transdutora de sinal neste contexto. (AU)

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