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Estratégias computacionais e experimentais integradas para a inibição das toxinas exfoliativas de Staphylococcus aureus

Processo: 20/10214-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2021
Vigência (Término): 31 de agosto de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Raghuvir Krishnaswamy Arni
Beneficiário:Jorge Enrique Hernández González
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):22/03901-8 - Indentificação de inibidores contra toxinas esfoliativas estafilocócicas por meio de técnicas computacionais, BE.EP.PD
Assunto(s):Modelagem molecular   Exfoliatinas   Staphylococcus aureus   Mutagênese sítio-dirigida   Oligopeptídeos   Difração por raios X

Resumo

O Staphylococcus aureus é uma bactéria responsável por diversas doenças, sendo a síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) uma das mais graves. As lesões cutâneas do SSSS são causadas pelas toxinas esfoliativas de S. aureus (ETs), serino-proteases do tipo quimotripsina (CLSPs) que clivam a caderina desmogleina-1 (Dsg-1). Até hoje, quatro ETs da famíla das CLSPs têm sido identificadas em cepas de S. aureus. Os sorotipos mais comuns, ETA e ETB, estão associados ao SSSS em humanos. A ETD está relacionada a furúnculos e abscessos cutâneos, e a ETE foi encontrada em isolados de mastite de ovelha. Notavelmente, as ETs possuem uma cavidade oxianiônica inativa devido à conformação atípica do resíduo 192, de forma que não degradam diversos substratos peptídicos e não são afetadas por inibidores clássicos das CLSPs. Resultados prévios sugerem a ativação da cavidade oxianiônica antes da clivagem da Dsg-1, através de uma mudança conformacional do resíduo 192 após a interação das ETs com o substrato. O isolamento de cepas de S. aureus codificadoras das ETs com resistência a antibióticos torna necessária a busca de inibidores destas proteases como alternativa aos antibióticos tradicionais. Neste trabalho, combinaremos técnicas computacionais e experimentais para estudar características estruturais e mecanísticas das ETs cruciais para a descoberta de inibidores. Pretendemos construir modelos estruturais da Dsg-1 complexada com as ETs para entender detalhadamente o mecanismo de ativação destas enzimas em nível atômico. A mutagênese sítio-dirigida será usada para validar experimentalmente nossas predições. Ademais, realizaremos triagens virtuais de bibliotecas de oligopeptídeos e compostos no sítio ativo e potenciais cavidades alostéricas das ETs. Os melhores candidatos serão testados para identificar inibidores da degradação da Dsg-1 in vitro, e empregaremos a difração de raios X para obter informação estrutural sobre a interação das ETs com as moléculas mais promissoras. Enfim, esperamos responder questões não resolvidas sobre a atividade das ETs e identificar moléculas que previnam os efeitos prejudiciais dessas toxinas na saúde animal e humana. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; SALAS-SARDUY, EMIR; HERNANDEZ ALVAREZ, LILIAN; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; OOSTENBRINK, CHRIS; LEITE, VITOR B. P.. In silico identification of noncompetitive inhibitors targeting an uncharacterized allosteric site of falcipain-2. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 35, n. 10, p. 1067-1079, . (16/24587-9, 20/10214-1, 16/19766-1, 18/03911-8, 19/22540-3)
HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE E.; EBERLE, RAPHAEL J.; WILLBOLD, DIETER; CORONADO, MONIKA A.. Computer-Aided Approach for the Discovery of D-Peptides as Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Proteas. RONTIERS IN MOLECULAR BIOSCIENCE, v. 8, . (20/10214-1)
GONZALEZ, JORGE ENRIQUE HERNANDEZ; ALBERCA, LUCAS N.; GONZALEZ, YORDANKA MASFORROL; ACOSTA, OSVALDO REYES; TALEVI, ALAN; SALAS-SARDUY, EMIR. Tetracycline Derivatives Inhibit Plasmodial Cysteine Protease Falcipain-2 through Binding to a Distal Allosteric Site. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, . (20/10214-1)

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