PIWIL4 como regulador epigenético central de elementos retrovirais endógenos no Câncer Gástrico: implicações na imunopatogênese e imunoterapia da doença?

Resumo

Elementos Retrovirais Endógenos (EREs) são fragmentos genômicos de DNA derivados de retrovírus que podem reter a capacidade de amplificação e reinserção no genoma celular, afetando sua estrutura e integridade. Tais elementos encontram-se frequentemente desregulados em diversos cânceres humanos e podem aumentar a imunogenicidade celular pela ativação da imunidade inata e adaptativa, representando, assim, candidatos promissores a alvos e marcadores imunoterapêuticos. A regulação desses elementos se dá a nível transcricional e pós-transcricional por RNAs da família piwi (piRNAs) e proteínas argonautas associadas da família PIWIL (PWIL1, 2, 3 e 4); dessas, a proteína PIWIL4 é a mais expressa em tecidos somáticos, enquanto outros membros da família possuem expressão restrita a tecidos germinativos. Assim, o presente projeto objetiva avaliar o papel da proteína PIWIL4 como regulador da expressão de EREs no Câncer Gástrico (CG), e a influência de sua desregulação na ativação imunológica. Para tal, serão utilizados ensaios de deleção e superexpressão de PIWIL4 em linhagens celulares de CG seguidos de caracterizações moleculares dessas linhagens (caracterização do metiloma, do transcriptoma, da resposta antiviral mediada por IFNs do tipo I e caracterização de neoepítopos) bem como análises em biópsias de CG (análises de expressão gênica e caracterização do infiltrado imunológico). Análises preliminares in silico do nosso grupo demonstram que a proteína PIWIL4 está aberrantemente expressa em CG e apresenta correlação com sobrevida global e com a expressão de EREs nesse câncer e a expressão de EREs em CG também se correlaciona com genes de resposta imune antiviral. Assim, PIWIL4 pode ter um papel central na regulação de EREs em CG e ter implicações na resposta imunológica tumoral. (AU)