Células dendríticas na anemia falciforme: mecanismos moleculares envolvidos na regulação da inflamação e da resposta imune adaptativa

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma das hemoglobinopatias mais comuns ao redor do mundo. Pacientes acometidos por AF apresentam uma qualidade de vida reduzida devido às complicações decorrentes da mudança na forma e nas propriedades físicas dos eritrócitos. Essas complicações consistem em anemia hemolítica crônica, crises de dor, disfunção de órgãos, susceptibilidade a infecções, entre outros. A AF pode ser considerada uma doença inflamatória crônica, com a liberação sistêmica de citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, IL-6 e IL-8. Além disso, os pacientes apresentam alteração na distribuição e função dos linfócitos T e B. Apesar de as células dendríticas (DCs) serem as principais células responsáveis pela modulação da função dos linfócitos e de serem capazes de produzir citocinas presentes no soro dos pacientes, a função dessas células no desenvolvimento ou regulação da inflamação durante a AF tem tido pouca atenção. Sabe-se, ainda, que os genes induzidos por IFN-I estão entre os genes mais expressos em PBMCs de pacientes com AF, porém não há nenhum relato sobre o papel do IFN-I ou das DCs plasmocitóides, principais produtoras dessas citocinas, na patologia da doença. Nossos dados preliminares mostram que pacientes com AF apresentam maior quantidade e proporção de DCs totais no sangue que indivíduos saudáveis. Dentre essas células, há um aumento na proporção de pré-DCs e uma redução de cDCs1 circulantes, o que indica maior geração de DCs na medula óssea e sugere ativação e migração diferencial entre os subtipos de DCs durante o processo inflamatório da AF. Nossos dados também mostram que os monócitos dos pacientes são capazes de gerar DCs inflamatórias que expressam CD14, ao contrário dos indivíduos saudáveis. Se essas células são responsáveis, total ou parcialmente, pela produção de citocinas inflamatórias e pela polarização dos linfócitos T para o perfil Th17, observado em nossos dados, ainda é preciso descobrir. Outra questão fundamental reside nos estímulos liberados durante a AF capazes de ativar as DCs, além dos mecanismos moleculares envolvidos na ativação dessas células, os quais podem levar a um perfil ativador ou tolerogênico. No presente trabalho, pretendemos investigar a distribuição, ativação e funções das diferentes subpopulações de DCs no sangue de pacientes com AF, bem como em modelo animal de AF, desvendar os possíveis PAMPs ou DAMPs liberados capazes de ativá-las e investigar as vias de sinalização envolvidas no processo. Esperamos que os dados nos revelem mais informações acerca do estabelecimento do estado inflamatório crônico e da disfunção imune apresentada pelos pacientes com AF e que exponham novos alvos terapêuticos para regulação específica da patologia. Por fim, com o desenvolvimento desse projeto, pretendo estabelecer minha linha de pesquisa no país, construindo novas colaborações e fortalecendo aquelas já fundadas. Além disso, almejo colaborar com a formação de novos cientistas e com a publicação dos trabalhos gerados em revistas de alta visibilidade. (AU)