Avaliação da coexpressão de GITRL na eficiência terapêutica de células T-CAR anti-GD2 em um modelo pré-clínico de glioblastoma multiforme

Resumo

A terapia adotiva de linfócitos T expressando receptores de antígeno quiméricos (CAR) tem demonstrado resultados impressionantes no tratamento algumas neoplasias hematológicas. Entretanto, a eficácia terapêutica de células T-CAR ainda é baixa ou inexistente contra tumores sólidos, os quais compõem a vasta maioria das neoplasias. Uma das principais razões deste insucesso é a presença de ligantes e células imunossupressoras no microambiente tumoral. A ativação completa das células T requer o engajamento de moléculas coestimulatórias cuja expressão é segregada temporalmente e cuja natureza de sinais bioquímicos são complementares. Este é o caso do CD28, expresso constitutivamente, e o GITR, expresso logo após a ativação inicial das células T. Portanto, nossa hipótese é a de que a expressão combinada de um CAR contendo o domínio coestimulatório CD28 e o ligante de GITR (GITRL) modificado para ser secretado irá potencializar a ação antineoplásica das células T-CAR. Além de prover o sinal coestimulatório para as células T-CAR efetoras, o GITRL secretado pode suprimir a ação de células T regulatórias no microambiente tumoral, possivelmente reduzindo a imunossupressão local. Neste projeto, utilizaremos como modelo um CAR contra o gangliosídeo GD2, que é altamente imunogênico e expresso em tumores de origem neuroectodermal. Para testar nossa hipótese, células T humanas serão modificadas para expressar um CAR.GD2 ou o CAR.GD2 e GITRL fusionado a um peptídeo-sinal para secreção constitutiva. Estas células T-CAR serão avaliadas quanto à especificidade, potencial antineoplásico e persistência in vivo em um modelo ortotópico de glioblastoma multiforme humano. Esta é uma neoplasia sabidamente agressiva que representa cerca de 60% casos de tumores cerebrais. O desenvolvimento desta construção em linfócitos T humanos será uma oportunidade importante de ampliação de possibilidades de tratamento no âmbito do Centro de Terapia Celular (projeto CEPID 013/08135-2) com a inclusão de neoplasias sólidas. Temos confiança de que os potenciais resultados deste projeto propiciarão o desenvolvimento de uma nova estratégia de imunoterapia celular avançada para o tratamento de neoplasias sólidas GD2+ e abrirão caminhos para aumentar a eficiência antineoplásica das células T-CAR contra outras neoplasias. (AU)