Participação do receptor B2 de cinina no Sistema nervoso com ênfase no circuito dopaminérgico

Resumo

O sistema calicreína-cininas é um sistema que evolve um conjunto de proteínas plasmáticas que atua em muitos processos biológicos, como resposta inflamatória, controle da pressão arterial e dor. Os efeitos fisiológicos das cininas são mediados por dois receptores transmembrânicos acoplados à proteína G, conhecidos como receptores B1 e B2 e ambos são regulados em condições patológicas envolvidos nos efeitos pró-inflamatórios. Recentemente nosso grupo mostrou que as cininas participam nos processos de proliferação celular no hipocampo, após os animais serem submetidos a roda voluntaria, assim como mudanças na performance durante a atividade física. Uma hipótese para esse efeito seria uma inter-relação entre a via dopaminérgica e os receptores de cininas, visto que a dopamina tem importante papel no controle da motricidade. A via dopaminérgica atua em várias funções cerebrais como, a atividade locomotora, comportamental, cognitiva, motivação e recompensa. Os receptores de dopamina D2 podem atuar como auto-receptores onde percebem o fluxo excessivo de dopamina a partir da sinapse e reduzem o tônus dopaminérgico, diminuindo a síntese de dopamina no neurônio pré-sináptico, reduzindo a taxa de descarga neuronal e a liberação de dopamina. Animais deficientes para o receptor D2 apresentaram diminuição no tempo de corrida e tornaram-se obesos. Dados da literatura mostram que tanto os receptores dopaminérgicos D2, quanto os receptor B2 de cininas são acoplados à proteína G, e a ativação de um desses receptores podem afetar na resposta do outro por meio dessa interação celular. Contudo, a real importância do receptor B2 sobre o circuito dopaminérgico nunca foi explorado até então. A nossa hipótese é que a interação entre esses dois sistemas sobre a sinalização das proteínas G, é um dos mecanismos envolvidos na diminuição da atividade locomotora dos animais nocautes de cininas. Para investigar uma possível inter-relação entre o receptor B2 de cininas e a via dopaminérgica, iremos gerar animais geneticamente modificados, através da tecnologia CreLoxP com inativação específica do receptor de B2 nos neurônios dopaminérgicos (Bdkrb2 flox/flox, TH Cre) ou em células que expressam o receptor D2 de dopamina (Bdkrb2 flox/flox, Drd2Cre). Também serão estudados camundongos deficientes do receptor B2 em no sistema nervoso, especificamente no prosencéfalo e neurônios piramidais do hipocampo (Bdkrb2 flox/flox CamK2a Cre). Para melhor compreender a relação entre cinina e dopamina, avaliaremos nos grupos estudados as mudanças corporais e metabólicas, bem como, testes de atividade física voluntaria e treinamento físico. Uma vez que a via dopaminérgica modula varias funções no cérebro, testes como de preferência alimentar (teste de sabor e dieta hiperlipídica) e testes comportamentais (memoria, ansiedade e coordenação motora) serão executados. Após estes testes, serão feitas analises moleculares em áreas especificas do cérebro de genes envolvidos na produção de novos neurônios e na produção de dopamina. Com os nossos resultados, esperamos compreender melhor os mecanismos envolvidos na interação entre o receptor B2 de cininas e a via dopaminérgica.