Estudo das interações PPARg-correguladores e sua relação com os processos de adipogênese e resistência insulina

Resumo

Os receptores nucleares são reguladores de diversos processos do metabolismo animal, e por isso tem papel importante como fármacos para diversas doenças metabólicas. O receptor proliferador de peroxissomos gama (PPAR³) é o regulador mestre do metabolismo geral de lipídeos e sensibilidade à insulina, sendo o principal responsável pelo processo de adipogênese. Sua ativação se dá através da ligação pequenas moléculas ao seu sítio de ligação a ligantes (LBD), o que induz uma mudança conformacional que leva ao recrutamento de proteínas coativadoras, culminando na transcrição de genes-alvo. A enzima CDK5, altamente expressa em pessoas obesas, atua sobre o PPAR³ realizando uma fosforilação na Ser273 localizada dentro do seu LBD, isso leva a desregulação de genes-alvo relacionados a resistência à insulina. Na presença de agonistas do PPAR³, essa fosforilação é bloqueada, levando a normalização na expressão dos genes antes desregulados. Essa inibição é associada aos efeitos antidiabéticos de agonistas de PPAR³ utilizados como fármacos para o tratamento contra a resistência à insulina, como a Rosiglitazona. Essas descobertas sugerem que essa fosforilação pode estar envolvida na patogênese da resistência à insulina e indicam um novo caminho na busca de fármacos para o tratamento da resistência à insulina. Sabendo que a fosforilação da Ser273 altera o perfil de expressão de genes regulados pelo PPAR³ sem alterar a ocupância deste na região regulatória dos genes, fica evidente que os correguladores parecem ter uma importância substancial nessa mudança. Nesse projeto são propostos estudos de interação entre correguladores e o receptor PPAR³ para elucidar os mecanismos que levam à resistência à insulina e Diabetes Tipo 2. (AU)