Efeito da redução da expressão por vírus adeno-associado do receptor de estrogênio alfa sobre o metabolismo hepático

Resumo

Estilo de vida e, mais precisamente, o aumento do consumo de dieta rica em gorduras contribuem amplamente para o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares (1). O conjunto dessas anormalidades é normalmente chamado de síndrome metabólica, e geralmente o fator central dessa síndrome é a resistência à insulina associada com a obesidade. Diversos mecanismos são atualmente considerados como causadores da resistência à insulina, como metabolismo anormal de lipídios e acúmulo ectópico do mesmo (2), disfunção mitocondrial (3), além de inflamação e estresse de retículo endoplasmático (4). Uma das consequências do estilo de vida ocidental e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos (5). DHGNA começa com o acúmulo de triacilglicerídeos (TAG) no fígado e é definida como a presença de gotículas de lipídeos no citoplasma de mais de 5% dos hepatócitos (6). Uma das grandes preocupações com a DHGNA é que o acúmulo de lipídeos hepáticos tem sido claramente ligado ao desenvolvimento de resistência hepática à insulina e DM2.Foi sugerido que ações metabolicamente benéficas do estradiol são mediadas pelo receptor de estrogênio alfa (ER±), já que camundongos que não possuem esse receptor também apresentam obesidade (7). Recentemente foi demonstrado que a ativação do ER± aumenta a atividade mitocondrial e metabolismo sistêmico, protegendo camundongos fêmeas ovariectomizadas contra obesidade induzida por dieta rica em gorduras (8). Esse efeito do ER± sobre o metabolismo mitocondrial também foi demonstrado especificamente em músculo esquelético(9).Dessa forma, o objetivo geral desse projeto é estudar os efeitos da redução da expressão do ER± por vírus adeno associado sobre o metabolismo energético hepático em camundongos. Os objetivos específicos serão: Avaliar in vivo os efeitos do aumento da expressão do ER± no fígado sobre; 1.Acúmulo de lipídeos (TAG, DAG e ceramidas); 2.Expressão gênica e proteica de marcadores inflamatórios; 3.Tolerância à glicose por meio de teste de tolerância à glicose (GTT); 4.Resistência à insulina por meio de clamp euglicêmico-hiperinsulinemico (com o uso de traçadores radioativos para determinar o metabolismo da glicose in vivo); 5.Metabolismo energético global por meio de calorimetria indireta. (AU)